181844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-helyettesített 19-nor-szteroid-származékok előállítására
3 181844 4 hexenilcsoportja az 5-helyzetben helyettesítve van. Olyan gyógyászatiig hatásos szteroidok, amelyek a találmány szerinti eljárás felhasználásával előállíthatok, többek között a 3 627 894 számú (7a-metil-ösztronok), a 3 574 197 számú (l-hidroxi-7a-metil-ösztrán-származékok), a 3 944 576 számú [7a-(metoxi-metil)-ösztrán-származékok] és a 3 318 927/26/ 727/28/29 számú (7a-metil-A1,3,s^I0^-ösztratrién-származékok) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban szerepelnek. Meglepő módon azt találtuk, hogy a (III) általános képletű vegyületek cildizálása sztereospecifikusan a (IV) és (V) általános képletű szteroidvegyületek keletkezéséhez vezet, ahol R4, R5, R' 5 és R6 a korábban megadott jelentésű, amelyek rotáció után a (IV)-(V)-el jelölt szerkezettel jellemezhetők, ahol R5( 1 )= Rs ! ha Rj(2) = R>s és Rs ( 1 )= R s j ha R5(2) = R’s. Ez a jelölés területen átlagos ismeretekkel rendelkező szakember számára jó áttekintést ad a vegyületek szerkezetéről. A (III), (IV) és (V) általános képletekben Rj és R2 legelőnyösebben hidrogénatom vagy metilcsoport, R3 hidroxilcsoportot képvisel, R4 jelentése metilcsoport, R5 metoxicsoportot vagy 3-12 szénatomos trialkilszililoxi-csoportot képvisel, R'5 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése metilcsoport. Ha R5 = R’5, a keletkező termék egységes, míg ha Rs nem egyenlő R’5-tel, a ciklizálás két izomer keletkezéséhez vezet, amelyek arányát erősen befolyásolják a ciklizálás körülményei és az R5 és R’s szubsztituensek megválasztása. A (III) általános képletű vegyületek új vegyületek, amelyek több úton előállíthatok. Valamennyi előállítási mód ismert a területen jártas szakember számára. Míg tehát a (III) általános képletű vegyületek újak, előállításuk analóg eljárásokkal történhet. A (III) általános képletű vegyületek új és biológiailag aktív (IV) és (V) általános képletű szteroidvegyületekké ciklizálhatók. Ez a ciklizálási eljárás a találmány tárgya. A B reakcióvázlat szerint a (III) általános képletű vegyületek előállíthatok például úgy, hogy első (a) lépésben egy (VI) általános képletű a-IL* -ß-aril-propanolt, ahol R», Rs és R’s a korábban megadott jelentésű, egy oj-R2-5,5,8,8-(tetra-alkoxi)-oktilidén-triarilfoszforánnal [(VII) általános képletű, ún. Wittig reagens] vagy ennek valamely tetra-alkiltio-analógjával kondenzálunk, olyan körülmények között, amelyek kedveznek az E-konfiguráció kialakulásánák [Wittig-Schlosser reakció, lásd például 1 270 545 és 1 279 678 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírások és Angew. Chemie, 5, Int. Ed. 126 (1966)]. A kapott (VIII) általános képletű (E)-olefin-diketált, a (b) lépésben enyhén savas körülmények között egy megfelelő l-aril-8,ll-dioxo-ll-alkil-3- -undekénné [(IX) általános képletű vegyül et] hidrolizáljuk, majd ezután a (IX) általános képletű dioxo-vegyiUetet egy 2-(6’-aril-3’-hexenil>3-alkil-2-ciklopentén-1-on-származékká [(X) általános képletű vegyidet] kondenzáljuk. Az utóbbi lépést (c) lépésként jelöljük. Ha R2 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, a kapott ketont alkohollá redukáljuk; és ha R2 hidrogénatomot jelent, a ketont egy R,Li- vagy egy R, Mghalogén-vegyülettel reagáltatjuk (R; -jelentése 1-4 szénatomos alldlcsoport), amikor egy megfelelő tercier alkoholhoz jutunk. A hidroxilcsoportot adott esetben tovább észterezzük vagy éterezzük önmagában ismert módszerekkel. Meg kell jegyezni, hogy a (VIII) általános képletű vegyület, ahol R4 alkoxicsoportot jelent, úgy is előállítható, hogy egy (XIV) általános képletű <o-R2- -6,9-bisz-(alkilidén-dikalkogén)-l-noninil-lítium-vegyületet egy (XV) általános képletű aril-acetaldehiddel reagáltatunk és a kapott, (XVI) általános képletű l-(aril)-2-hidroxi-8,l l-bisz(alkilidén-dikalkogén)-l 1- -R2-3-undecinvegyületet a megfelelő undecénné redukáljuk, amit a 2-hidroxilcsoport éterezése követ az, A reakcióvázlatnak megfelelően. A (d) reakciólépés végén kapott (III) általános képletű vegyületet egy Lewis savval, savas körülmények között ciklizáljuk és így axiális R4- -helyettesítőt tartalmazó tetraciklusos vegyülethez jutunk. Az (e) ciklizálási reakciólépésben egy aprotikus vagy protikus Lewis sav hatásos mennyiségét használjuk és a reakciót egy nem nukleofil, protikus vagy aprotikus oldószerben hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek például a hangyasav, ecetsav, trifluorecetsav, trifluoretanol, benzol, telített szénhidrogének, ügy mint pentán, hexán, cildohexán és halogénezett szénhidrogének, így például dildórmetán. Protikus Lewis savak például a 4-nél kisebb pK-értékkel rendelkező (20 °C) karbonsavak, előnyösén a 2-nél kisebb pK-értékű karbonsavak, például a trifluorecetsav, triklórecetsav és a hangyasav. Alkalmas aprotikus Lewis savak például az ón(IV)-klorid, titán-tetraklorid, cinkldorid, cinkbromid, bórtrifluorid. Az apritíkus Lewis savakat előnyösen 0,1—10 mól rhennyiségben használjuk a (III) általános képletű ciklizálandó vegyület 1 móljára számítva. Még előnyösebb a 0,5-5 mól mennyiség. Előnyös aprotikus Lewis sav az ón(IV)klorid. A ciklizálási rendszerint szobahőmérséklet (20—22 °C) és —150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen + 10°C és -10Ö°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az „orto”- és „para”-termékeknek az (e) ciklizálási lépésben kapott elegyét („orto” = A-áromás szteroid, amely az 1-helyzetben van helyettesítve; „para” = A-aromás szteroid, amely a 3-helyzetben van helyettesítve, a (IV) és (V) általános képletre vagy a 180°-al rotált (IV) [(V) általános képletre vonatkoztatva] a technika állása szerint ismert módon szétválaszthatjuk az egyes komponensekre. Ilyen módszerek például a kromatográfiás vagy kristályosítási eljárások. A köztitermékek vagy végtermékek racemátjai optikai antipódjaikra rezolválhatók a szokásos eljárásokkal. Az (a)—(e) reakciólépésekkel kapcsolatban a következő további információt adjuk: az (a) reakciólépést rendszerint -100 °C és 0°C közötti, előnyösen —75 °C és —25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként rendszerint éteres oldószert, így dietilétert, tetrahidrofuránt 5 10 15 20 25 20 35 40 45 50 55 60 65 2
