181843. lajstromszámú szabadalom • Eljáás pszichofarmakológiailag aktív ACTH-származékok előállítására
181843 6 dal vagy persawal, enyhe oxidációnak vetjük alá. Az oxidáció révén S- és R-szulfoxidok elegyét kapjuk, mely elegyet rezolválhatjuk és így a diasztereomereket ismert módon, például szelektív kristályosítással szétválasztjuk. Az elválasztott diasztereomereket megkaphatjuk úgy is, hogy (L)-metionin-S(vagy R)-szulfoxidot vagy megfelelő dezamino-származékát a maradék peptid szakasszal összekapcsoljuk. A találmány szerint előállított (L)Met(-*02 ) vagy dezamino-Met(-K)2) N-terminális maradékot tartalmazó peptideket a (dezamino)-Met-peptid (I) oxidációjával vagy a (dezamino)-Met-szulfonnak a peptid fragmentum maradékával történő összekapcsolásával állítjuk elő. Az I általános képletű peptidek funkcionális származékain értjük: 1. A savaddíciós sókat vagy fémsókat, például nátriumsót, 2. az I általános képlet szerinti peptideket — ahol egy vagy több aminocsoport 1-6 szénatomos alifás karbonsavból levezetett acilcsoporttal, például acetil-, propionil- vagy butirilcsoporttal lehet helyettesítve, 3. a jelen találmány szerinti peptidek adott esetben alkiiszubsztituált amidjai, például szubsztituálatlan amidok vagy mono- vagy di-(l—6 szénatomos)-alkil-amidok, például mono- vagy dimetilamidok, 4. a találmány szerinti peptidek észterei, melyeket 1-18 szénatomos alifás vagy aralifás alkoholokból kapunk, 5. fémkomplexek, melyeket úgy állítunk elő, hogy a peptideket gyengén oldódó sóval, hidroxiddal vagy fémmel, előnyösen cinkkel hozunk érintkezésbe. A savaddíciós sókat úgy állítjuk elő, hogy a peptideket gyógyászatiig elfogadható savakkal, például sósavval, foszforsavval, ecetsavval, maleinsawal, borkősavval vagy citromsavval reagáltatjuk. A találmány szerint előállított peptideket és származékait orálisan és parenterálisan alkalmazhatjuk. A pepiidet előnyösen injekciós készítményekben használjuk, erre a célra alkalmas folyékony közegben feloldjuk, szuszpendáljuk vagy emulgeáljuk. Ha megfelelő segédanyagokkal vagy töltőanyagokkal elegyítjük a peptideket, akkor orális adagolásra alkalmas formát például tablettát, pirulát, tablettát vagy drazsét kapunk. A peptideket kúp vagy spray formájában is adagolhatjuk. A találmány szerint előállított peptideket vagy származékait előnyösen 0,01 pig - 1 mg és orálisan 0,1 mg — 50 mg/tskg napi dózisban használjuk a peptid-hatás szintjétől függően. Különösen értékes készítményeket kapunk, ha a peptideket tartós hatású formában készítjük ki. Ebben a viszonylatban különösen a fém-komplexek jönnek számításba. A fémkomplexeket úgy kapjuk, hogy kevéssé oldékony fémsókat, fémhidroxidokat vagy fémoxidokat érintkezésbe hozunk peptidekkel. A fémfoszfátok, fém-pirofoszfátok és fém-polifoszfátok általában rosszul oldódó fémsók formájában kerülnek felhasználásra. A találmány szerinti eljárás során az átmeneti fémekhez tartozó fémeket, például kobaltot, nik5 kelt, rezet és vasat, előnyösen cinket, valamint a periódusos rendszer főcsoportjaiba tartozó fémkomplex képzésre alkalmas fémeket, például magnéziumot és alumíniumot használunk. A fémkomplexek előállítását a szokásos módon végezzük. Egy fémkomplexet, például úgy állítunk elő, hogy a peptidet & a rosszul oldódó fémsót, fémhidroxidot vagy fémoxidot vizes közegbe adagoljuk. A fémkomplex előállításának másik módja, hogy a peptid vizes oldatához lúgos közeget és oldható sót adunk, minek következtében oldhatatlan peptid-fémhidroxid komplexet kapunk. A fémkomplex előállításának további módja, hogy a peptidet, az oldékony fémsót és még egy másik oldékony sót vizes, előnyösen lúgos közegbe adagolunk és így in situ keletkezik az oldhatatlan peptid fémsó komplex. A fémkomplexeket szuszpenzió vagy például liofilizált és később újra szuszpendált formában használhatjuk. Az A jelentése magában foglalja a Met, a dezamino-Met-csoportot, a Met és dezamino-Met megfelelő szulfoxidját és szulfonját, de magában foglalja a H2N-B—CO képletű aminosav-maradékot is, ahol B etilén vagy izobutilén-csoport. A peptidekben a HN-CHRi-CO- és HN—CHR2—CO- általános képletű aminosav-maradékok azonos vagy különböző alifás a-aminosav-maradékokat képviselnek. Előnyösek azok az aminosav-maradékok - ahol R, és R2 metil-, izopropilvagy izobutil-csoport és különösen az Alá természetes amino-savmaradék. Az HN-CHR-CO- általános képlettel jellemzett Q a-aminosav-maradék a találmány szerint előállított peptidek viszonylatában előnyösen az Ala, Val, Leu, De, iyr, Trp és Phe természetes aminosavakat foglalja magában. Különösen előnyösek a Phe, Leu és azok a maradékok, ahol R jelentése metil-, izopropil- vagy izobutilcsoport, különösen Alá (R = metil csoport). A találmány szerint előállított peptidészterek előnyösen 1—8 szénatomos, különösen 1—4 szénatomos alkoholokból, például metanolból, etanolból, propanolból és butanolból vezethetők le és úgy állíthatók elő, hogy a végső peptidet vagy a kiindulási aminosavat észterezzük és ez esetben az észtercsoport a peptid-szintézis védőcsoportként szolgálhat. Azok az előnyös I általános képletű peptidek, amelyeknél Rt és R2 azonosak, például metilcsoport (az Alá aminosav-maradékát kapjuk), izopropil (a Vál aminosav-maradékát kapjuk) vagy 2-metilpropil (a Leu aminosav-maradékát kapjuk). Az „A” az I általános képletben előnyösen L-Met vagy dezamino-Met vagy a két sav maradékból származó szulfoxidot vagy szulfont jelent. Az I általános képletben a „Q.” szimbólum előnyösen L—Phe vagy L-Ala aminosav-maradékot jelent. A „Z” jelentése előnyösen L-Phe-OH aminosav-maradék vagy adott esetben az L-Phe—Gly-OH képletű peptid-maradék, bár utóbbi a lánc meghosszabbodásával jár a hatás további növekedése nélkül. Előnyösen a következő peptideket áUítjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
