181839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diacil-citozin-arabinozid-származékok előállítására
3 181839 4 A találmány szerinti, fent leírt (I) általános képletnek megfelelő vegyületek vízoldhatók, leukémiaellenes hatást fejtenek ki, így leukémiaellenes szerek hatóanyagai lehetnek, de felhasználhatók közbenső termékekként is ilyen leukémiaellenes hatású vegyü- 5 letek előállításánál. A továbbiakban a leíró részben a célvegyületeket az egyszerűség kedvéért diacil-nukleozidekként nevezzük; nyilvánvaló azonban, hogy e név alatt a megfelelő diacil-citozin-arabinozid-származékok ér- 10 tendők. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű monoacil-cito- 15 zin-arabinozid-származékot, ahol W4 valamely aktivált reakcióképes csoport, előnyösen trifluor-metilszilil-, metánszulfoniloxivagy p-nitrotoluolszulfoniloxicsoport, klór-, 20 bróm- vagy jódatom, és Zi ’ a fent megadott, 1,0-100 mólegyenértéknyi, karboxilcsoporttal szubsztituált 2—14 szénatomos alifás acilcsoportot tartalmazó, előnyösen sav-formájú acile- 25 zőszerrel acilezünk a (II) általános képletű vegyület és az acilezőszer összsúlyára vonatkoztatva 10-100-szoros mennyiségű, bázikus oldószerben, vagy valamely hidroxilcsoport-mentes semleges oldószerben, vagy 30 b) valamely (II) általános képletű monoacil-citozin-árabinozid-származékot, ahol W4 hidroxilcsoport, és 35 Zi ’ a fent megadott, I 1,0-1,3 mólegyenértéknyi, karboxilcsoporttal szubsztituált, 2-14 szénatomos alifás karbonsav, előnyösen sav- vagy savanhidrid-formájú acilező származékával acilezünk a (II) általános 40 képletű vegyület és az acilezőszer összsúlyára vonatkoztatva 10-100-szoros mennyiségű bázikus oldószerben, vagy valamely hidroxilcsoport-mentes semleges oldószerben, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyü- 45 letek bázisokkal alkotott sóinak előállítására egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet valamely bázissal reagál tatunk. A fenti reakcióban valamely Z4’ csoportot tártál- 50 mazó acilezőszer típusa és mennyisége, valamint az alkalmazott oldószer típusa valamely aktivált, reakcióképes csoportnak az acilezendő (II) általános képletű vegyületben való jelen- vagy távollététől függően változik. Abban az esetben, ha a (II) általános 55 képletű vegyület W4 csoportja aktivált reakcióképes csoportot képvisel, acilezőszerként előnyösen savakból leszármaztatható acilezőszerek használhatók, mégpedig 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 1,0-100 mól mennyiségben, oldószerként go pedig bázikus oldószer és hidroxil-csoportot nem tartalmazó, semleges oldószer alkalmazható. Az acilezőszerrel együtt célszerűen egy kondenzálószert is alkalmazunk 1,0—100 mól mennyiségben a (II) általános képletű vegyület 1 móljára számítva. 2—14 szénatomos és karboxil-csoporttal szubsztituált acilcsoport példáiként, amelyek az (I) képletű és a (II) képletű vegyületben vagy az acilezőszerben lehetnek jelen, a következőket nevezzük meg: egy karboxil-csoporton kívül más helyettesítőt nem tartalmazó acilcsoportokat, helyettesítő csoportokat tartalmazó acil-csoportokat, így fenil-, hidroxil-csoportot, halogénatomot, például fluor-, klór-, brómvagy jódatomot, N-karbobenziloxiamino-csoportot, 4—7 szénatomos dkloalkil-csoportot, például ciklohexil-csoportot, merkapto-csoportot, nitro-csoportot, 1—6 szénatomos heterociklusos csoportot, például furán-csoportot, piridincsoportot, oxo-csoportot, adamantán-csoportot, karbonsavak, 2—4 szénatomos oxialkilkarbonsavak, így oximetilkarbonsav, 2—4 szénatomos tioalkilkarbonsavak, így tiometilkarbonsav maradékát, így hemifumaroil-, 4-karboximetilfenilacetil-, hernitartaroil-, hemitereftaloil-, hemiszukcinil-, hemicitrakonoil-, hemihomoftaloil-, hemibrómszukcinil-, hemi-N-karbobenziloxi-L-aszpartil-, l’-karboximetilciklohexilacetil-, hemidiglikoloil-, hemihidroxitartaroil-, hemiglutaril-, hemimerkaptoszukcinil-, hemimukoil-, heminitroszukcinil-, 1-karboxi-ciklobutánkarbonil-, 4-karboxifurán-3-karbonil-, 5-karboxipiridin-2-karbonil-, 3-karboxiacetonkarbonil-, 3-karboximetil-adamantánacetil-, hemiklórmaleil-, hemiditioglikoloil-csoportokat és hasonló csoportokat, különösen pedig a hemiszukcinilcsoportot tartalmazó acilcsoportokat. Aktivált reakcióképes csoportok példáiként, amelyek a (II) általános képletű vegyületekben vannak jelen, az alábbiakat nevezzük meg: a trifluormetilszilil-csoport klór-, bróm- és jódatom, metánszulfoniloxi- vagy p-nitrotoluol-szulfoniloxi-csoport, és hasonló csoportok. Sók példáiként az alkálifémsókat, így a nátriumsókat, káliumsókat, alkáliföldfémsókat, így a kalciumsókat, ammóniumsókat, szerves aminsókat, így a trimetilaminsókat, trietilaminsókat, prokainsókat, dibenzilaminsókat, N-benzil-p-fenilaminsókat, N,N-dibenziletilén-diaminsókat és az ezekhez hasonló sókat említjük meg. Az (I) általános képletű vegyületek e sói közül kitűnő vízoldhatóságuk miatt a nátriumsók, káliumsók, kalciumsók, ammóniumsók, trimetilammóniumsók, trietilammóniumsók, prokainsók, dibénzilammóniumsók, N-benzil-p-fenetilammóniumsók, N,N’-dibenziletiléndiammóniumsók és a kolinsók részesülnek előnyben. A találmány szerinti a) reakcióban acilezőszerként előnyösen valamely savat, a b) reakcióban előnyösen savat vagy savanhidridet használunk. Alkalmazhatók azonban az acilezősavak sói, halogenidjei, azidjai, amidjai vagy észterei is. Kondenzáló szerekként a következőket említjük meg: N jN’-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-morfolinoetil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-(4-dietilamino-ciklohexil)-karbodiimid, N,N’-dietil-karbodiimid, N, N ’ - d iizopropilkarbodiimid, N-etil-N’-(l 3-dimetilaminopropil)-karbodiimid, N,N’-karbonil-di-(2-metil-imidazol), N-ciklohexilimin, difenilketon-N-dklo- 65 hexilimin és hasonlók. 2
