181780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-4-karbonsavszármazékok előállítására közbülső vegyületek előállítására
3 1817810 4 általános képletű 2,3’-dibróm-szubsztituált dezacetoxicefalosporinokat az előzetes, szelektív brómmentesítés után a 3’-nukleofll csoporttal szubsztituált dezacetoxicefalosporinok előállításához szintén közbülső termékekként lehet felhasználni. Az 1 általános képletű vegyületekben a 3’-helyzetű brómatom helyettesítését (adott esetben a 2- -helyzetű brómatom előzetes eltávolítása után) különféle típusú, olyan nukleofil csoportokkal lehet végrehajtani, amelyek értékes antibiotikumokat vagy antibiotikusan értékes cefalosporinok előállításához alkalmas közbülső vegyületeket szolgáltatnak; ezeket a módszereket az irodalomban, többek között a 70 12532 számú holland nyilvánosságrahozott szabadalmi bejelentésben már kimerítően ismertették. Ezenfelül az I általános képletű vegyületeket új, 3’-nukleofil szubsztituált cefalosporinok hagyományos módon végzett előállítási eljárásaiban is fel lehet használni. Az 1 általános képletű új vegyületek ismert módon is előállíthatok. Alkalmas kiindulási anyagként például a megfelelő III általános képletű szubsztituálatlan, védetlen cefalosporinszulfoxidokat — ebben a képletben R, a fenti jelentésű — használhatjuk. Ezeket a védőcsoport-mentes vegyületeket előnyösen előbb szokásos módon olyan megfelelő vegyületté alakítjuk, amelyben a karboxilcsoportot a brómozási reakció végrehajtása előtt könnyen eltávolítható csoporttal, például terc-butilcsoporttal védjük. A brómozást valamely szokásos brómozószerrel, például N-brómszukcinimiddel, alkalmas szerves közegben és ultraibolya vagy látható fény besugárzással hajtjuk végre. Az ilyen brómozási reakcióban általában a IV általános képletű, megfelelő 3’-bróm-szubsztituált vegyületek és a 2,3’-dibrómszubsztituált vegyületek keverékei keletkeznek — ebben a képletben R[ és R2 a fenti jelentésűek, és R3’ karboxilcsoportot védő csoportot jelent —. A reakciókeverékben levő 3’-brómszubsztituált és 2,3’-dibrómszubsztituált termékek arányát a kiindulási anyagok és a brómozási reakció folyamán alkalmazott egyéb körülmények határozzák meg. Mindkét bróm-szubsztituált terméket a reakciókeverékből például preparatív nagynyomású kromatografálással kovasavgélen különíthetjük el. Kívánt esetben a 2,3’-dibróm-szubsztituált termékeket (a brómozott reakciókeverékből való elválasztás előtt vagy után) a 78200174.7 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel a megfelelő, olyan IV általános képletű, 2-szubsztituálatlan 3’-bróm-szubsztituált vegyületekké alakíthatjuk, amelyek képletében R2 hidrogénatomot jelent. Az így kapott IV általános képletű bróm-szubsztituált vegyületeket — ebben a képletben R! és R3’ a fenti jelentésűek, és R2 hidrogén- vagy brómatomot jelent — ezután ismert módon, például trifluorecetsawal hidrolizálhatjuk, és az így kapott megfelelő V általános képletű, szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületeket - ebben a képletben R, és R2 a már megadott jelentésűek — ezután ismert módon szililezhetjük; így az I általános képletű új vegyületeket kapjuk. Azok az V általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ra brómatomot jelent, szintén új vegyületek. A következő példák az I általános képletű vegyületek előállítását közelebbről szemléltetik. Más megjelölés híján az infravörös spektrumokat káliumbromidos diszperzióban határoztuk meg. A magmágneses rezonancia spektrumokat más megjelölés híján 60MHz-nél vizsgáltuk; belső standardként tetrametilszilánt használtunk, és a kémiai eltolódást fi-értékekként jelöltük. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa a) 103,2 g diciklohexilkaibodiimid, 43,5 g terc-butanol és 1,1 g réz(I)-klorid keverékét 3 napig szobahőmérsékleten tároljuk. A kapott reakciókeveréket 200 ml diklórmetánban feloldjuk, és az oldatot keverés közben hozzácsepegtetjük 35 g 7-benzamido-3- -metil-3-cefém-4-karbonsav-l-oxid 500 ml diklórmetánnal készült szuszpenziójához, majd a keverést szobahőmérsékleten 24 óra hosszat tovább folytatjuk. A keletkezett N,N’-diciklohexilkarbamidot szűréssel elválasztjuk, és diklórmetánnal mossuk. A mosófolyadékkal egyesített szüredéket 2 n sósavval, majd telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és végül vízzel kétszer mossuk. A diklórmetános oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz toluolt adunk. A kapott kristályokat szűréssel elválasztjuk, és toluollal mossuk. Diklórmetán és toluol elegyéből átkristályosítva, 19,6 g 7-benzamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-terc-butilészter-l-oxidot kapunk. PMR-spektruma (CDC13): 1,56 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 3,11; 3,41; 3,52; 3,83 (ABq, 2H, J 18,5 Hz); 4,65 (széles, 1H), 6,25 (dd, 1H, J 4,5 és 9,5 Hz); 7,37-7,97 (m, 5H); 7,56 (d, 1H, J 9,5 Hz). Infravörös spektruma: 3400, 1770, 1715, 1685, 1520, 1030 cm'1. b) 40 g 7-benzamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-terc-butilészter-l-oxid 2 liter, 1 : 1 arányú diklórmetán és ecetsav elegyével készült oldatát jégfürdőben hűtjük, és két, 150 wattos volfrám lámpával megvilágítva 2 óra alatt összesen 28 g N-brómszukcinimidet részletekben hozzáadunk. A besugárzást további 3 óra hosszat folytatjuk. A kapott reakcióelegyet háromszor vízzel, majd telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, és végül újra vízzel mossuk. A szerves fázist 5 g aktívszénnel kezeljük, és utána magnéziumszulfáton szárítjuk. Szűréssel való elválasztás után a szüredéket vákuumban bepároljuk. A kapott maradék — amint az előzőekben említettük - főleg a fent jelzett vegyületek keverékéből áll, és ezt a keveréket alkotórészeire úgy választjuk szét, hogy kovasavgélen preparatív nagynyomású kromatografálást végzünk, és 12:1 arányú diklórmetán és aceton eleggyel eluálunk. Dy módon egyrészt 10,4 g 7-benzamido-3-brómmetil-3-cefém-4-karbonsav-terc-butilészter-1 -oxidot kapunk; PMR-spektruma (CDC13 + DMSO-D6): 1,57 (s, 9H); 3,44; 3,74; 3,79; 4,09 (ABq, 2H, J 18 Hz); 4,26; 4,51; 4,67; (ABq, 2H, I 10,5 Hz); 4,90 (d, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
