181778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirido-[1,2-a]pirimidinek előállítására
11 181778 12 gokat, így például keményítőket, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítőglikolátot; szétesést elősegítő keverékeket; színezékeket; édesítőszereket; nedvesítőszereket, így például lecitint, poliszorbátokat, laurilszulfátokat és általában a gyógyászati készítményekben szokásos nem mérgező és gyógyászatiig hatástalan anyagokat. • Az ilyen gyógyászati készítményeket ismert módon állíthatjuk elő, például keveréssel, szemcsézéssel, tablettázással, cukorral való bevonással vagy filmbevonással. Allergiás asztma kezelésére a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket inhalálás útján is beadhatjuk. Ilyen alkalmazás esetén az alkalmas készítmények a- hatóanyag szuszpenzióját vagy oldatát tartalmazhatják, ahol a hatóanyag előnyösen só alakjában, így például nátriumsó alakjában van jelen, vízben, és a beadás a szokásos készülékkel történhet. A készítmények azonban a hatóanyag valamilyen szokásos, cseppfolyósított hajtógázzal, így diklórdifluormetánnal vágy diklórtetrafluoretánnal készített szuszpenzióját vagy oldatát is tartalmazhatják, az ilyen készítményeket nyomás alatti adagolószerkezetekből, például aeroszol palackokból adagolhatjuk. Ha a gyógyszer nem oldódik a hajtógázban, szükség lehet segédoldószef, így etanol, dipropilénglikol, izopropilmirisztát és/vagy egy felületaktív szer hozzáadására is annak elősegítésére; hogy a gyógyszert a hajtó közegben szuszpendáljuk. Az ilyen felületaktív szerek az ilyen célra általánosan alkalmazott szerek, így nem ionos felületaktív szerek lehetnek, ilyen például a lécitin. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyü. leteket porok alakjában is adagolhatjuk megfelelő befúvó készülék segítségével. Ebben az esetben a hatóanyag finom porát 'hígítószerrel, így laktózzal keverhetjük össze. A találmány szerinti hatóanyagokat intradermális vagy intravénás injektálással is beadhatjuk a szokásos módon. A belső adagolásokon kívül a hatóanyagokat külsőleg is alkalmazhatjuk helyileg, például krémek, oldatok vagy paszták alakjában bőrgyógyászati célokra. Az ilyen készítmények a hatóanyagot a szokásos olajos vagy emulgeáló kötőanyagokkal összekeverve tartalmazhatják. A találmányt közelebbről áz alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. 1. példa 4 g .metil-6-amino-nikotinátót 17,3 g etjl-2-propilacetoacetáttal reagáltatunk 42 órán át, keverés közben^ 150 °C hőmérsékleten, 0,16 g p-toluolszulfonsav jelenlétében. Lehűlés és hexánnal való felhígítás után a csapadékot leszűrjük és metanolból kristályosítjuk. Ily módon 2,9 g 2-metil-3-propil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-7- karbonsav-metilészteit kapunk, amelynek olvadáspontja 98—99 °C. Ezt a terméket 100 ml metanolban, 1,78 g nát•riummetilát jelenlétében, keverés közben, a reakciőelegy forráspontján, visszafolyató hűtő alkalmazásával 144 órán keresztül reagáltatjuk 7 g benzaldehiddel. A reakcióelegyet lehűlés után vákuumban betöményítjük és etiléterrel felhígítjuk. A csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, majd vízben feloldjuk, és ecetsavval megsavanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, és vízzel semlegesre mossuk. Metanolból kristályosítva 1,1 g 2-transz-(2-fenil-etenil)-3- propil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 250—252 °C. MMR-spektrum (DMSO d6): vinil protonok 5h0 =7,60 (d), 5Ha = 8,05 (d) ppm, JHaH/3 = 16 Hz. .Hasonlóképpen eljárva, kiindulási anyagként megfelelően helyettesített benzaldehideket alkalmazva állítottuk elő az alábbi vegyületeket: 2-transz-[2-(2-metil-fenil)-etenil]-3-propil-4- -oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav, olvadáspont: 258—259 °C, MMR (CF3COOD): vinil protonok 8h/3 = 7,36 (d), óHa = 8,18(d) ppm, ÍHaH0=16Hz; 2-transz-[2-(3-metil-fénil)-etenil]-3-propil-4- -oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav, olvadáspont: 232—235 °C; 2-transz-[2-(4-metil-fenil)-etenil]-3-propil-4- -oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav, olvadáspont: 245—247 °C; 2-transz-[2-(2-metoxi-fenil)-etenil]-3-propil-4- -oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav, olvadáspont: 274—275 °C, MMR(CF3COOD): vinil protonok 5h(3 = 7,62(d), §Ha = 8,22(d) ppm, JHaH/3 = 16 Hz; 2-transz-[2-(3-metoxi-fenil)-etenil]-3-propil-4- -oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav, olvadáspont: 233-236 °C; 2-transz-[2-(2,4-dimetil-fenil)-etenil]-3-propil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav, olvadáspont: 311—313 °C; 2-transz-[2-(2-etoxi-fenil)-etenil]-3-propil-4- -oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav, olvadáspont: 234—235 °C; 2-transz-[2-(2-izopropoxi-fenil)-etenil]-3-propil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav, olvadáspont: 225—227 °C; 2-transz-[2-(2-alliloxi-fenil)-etenil]-3-propil-4oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav, olvadáspont: 218—219 °C; 2-transz-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-eteníl]-3-propil-4-oxo-4H-pirido[l ,2-a]pirimidin-7-karbonsav, olvadáspont: 275—280 C; 2-transz-[2-(2,4-dimetoxirfenil)-etenil]-3-propil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav; 2-transz-[2-(2-propoxi-fenil)-etenil]-3-propil-4- -oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav; 2-transz-[2-(4-metoxi-fenil)-etenil]-3-propil-4--oxo4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav, olvadáspont: 240—242 °C; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
