181778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirido-[1,2-a]pirimidinek előállítására
181778 7 oldószerben, például acetonban, dioxánban, dimetilformamidban vagy hexametilfoszfortriamidban valamilyen alkalmas alkilhalogeniddel reagáltatjuk körülbelül 0°C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten. Az I általános képletű vegyületek észterezését megvalósíthatjuk továbbá úgy is, hogy az olyan I általános képletű vegyületet, amelyben a -COORj általános képletű csoport karboxilcso port, a megfelelő halokarbonil-, előnyösen klórkar bonil-származékká alakítjuk, ezt a reakciót például a kívánt savhalogeniddel, például oxalilkloriddal, tionilkloriddal, foszfortrikloriddal, foszforpentakloriddal vagy foszforoxikloriddal végezzük oldószer távollétében vagy valamilyen közömbös szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban, dioxánban, diklóretánban, metilénkloridban vagy tétrahidrofuránban, előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 120 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott halokarbonil-származékot megfelelő, R,-OH általános képletű alkohollal - ahol Rí a fenti jelentésű - reagáltatjuk valamilyen közömbös oldószerben, így például benzolban, toluolban, xilolban, dioxánban, diklór-etánban, metilénkloridban vagy tetrahidrofuránban, körülbelül 0 °C és körülbelül 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen bázis, így például trietilamin vagy dietilamin jelenlétében. Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyekben A egy vegyérték kötést jelent, például a VI általános képletű vegyületek ciklizálásával állíthatjuk elő, ahol a képletben Rt és R2 a fenti jelentésű és Rio hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent. A VI általános képletű vegyületek ciklizálását megvalósíthatjuk például egy katalizátor, így például polifoszforsav (99%-os foszforsav és foszforpentoxid azonos súlyarányú keveréke), sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, kénsav, p-toluolszulfonsav jelenlétében, előnyösen 50 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten. A ciklizálást elvégezhetjük valamilyen közömbös oldószerben, így például egy 1—6 szénatomos alifás alkoholban, dimetilformamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban, xilolban, ecetsavban, etilénglikolmonometiléterben és azok elegyeiben, előnyösen azonban oldószer távollétében végezzük. Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyekben A —CH2 — csoportot jelent, előállíthatjuk például az olyan II általános képletű vegyületek ciklopropánozásával, amelyekben A egy vegyérték kötést jelent; a reakciót ugyanolyan körülmények között végezzük, amelyeket a fentiekben a IV általános képletű vegyületek ciklopropánozására adtunk meg. A IV általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például úgy, hogy olyan II általános képletű vegyületet, amelyben A egy vegyérték kötést jelent, egy III általános képletű aldehiddel reagáltatunk a fentiekben már megadott körülmények között. Az V általános képletű vegyületeket például olyan módon állíthatjuk elő, hogy egy VII általános képletű vegyületet — ahol A, R és R2 a fenti jelentésű — egy III általános képletű aldehiddel reagáltatunk ugyanolyan reakciókörülményeket alkal-8 mazva, amilyeneket az utóbbi vegyület és egy II általános képletű vegyület reagáltatására adtunk meg. Azokat az V általános képletű vegyületeket, amelyekben A -CH2- csoportot jelent, előállíthatjuk a VIII általános képletű vegyületek ciklopropánozásával is — ahol a képletben R, R2 és R3 a fenti jelentésű -, ugyanolyan reakciókörülményeket alkalmazva, amilyeneket a IV általános képletű vegyületek ciklopropánozására adtunk meg. A VI általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy IX általános képletű vegyületet - ahol R1 a fenti jelentésű - egy X általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R2 és R10 a fenti jelentésű. A IX és X általános képletű vegyületek reagáltatását például ugyanolyan reakciókörülmények között végezhetjük, mint a VI általános képletű vegyületek ciklizálását. Azok a VII általános képletű vegyületek, ahol A egy vegyérték kötést jelent, például a XI általános képletű vegyületek - ahol R, R2 és R10 a már megadott jelentésű - ciklizálásával, a VI általános képletű vegyületek ciklizálására megadott körülmények között állíthatók elő. Azokat a VII általános képletű vegyületeket, amelyekben A —CH2— csoportot jelent, előállíthatjuk például egy olyan VII általános képletű vegyület ciklopropánozásával, amelyben A vegyérték kötést jelent, a reakciót ugyanolyan körülmények között valósítjuk meg, mint amilyenek között a IV általános képletű vegyületeket ciklopropánozzuk. A XI általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például egy XII általános képletű vegyület - ahol R a fenti jelentésű - és egy X általános képletű vegyület egymással történő reagáltatásával, a reakciókörülmények azonosak a VI általános képletű vegyületek szintézisének körülményeivel. A III, X és XII általános képletű vegyületek ismertek és a szokásos módon állíthatók elő, néhány közülük a kereskedelemből is beszerezhető. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek allergiaellenes hatást mutatnak, így minden allergiás eredetű megbetegedés, például bronchiális asztma, allergiás rhinitis, szénanátha, csalánkiütés és dermatosis megelőzésére és kezelésére használhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek allergiaellenes hatását például az mutatja, hogy aktívak patkányokon a passzív kután anaphylaxiás próbában (PCA) (Goose, J. és Blair, A. M. J. N.: Immunology, 16., 749., 1969.). A találmány szerinti vegyületek fontos tulajdonsága, hogy orálisan adagolva is nagy az allergiaellenes hatásuk. Az alábbi táblázat számos találmány szerinti vegyület orális beadagolása után a vegyületek PCA próbában mért aktivitás értékét mutatja. Az egyes vegyületeket kódszámokkal jelöljük: K 13808, FCE 20509, K 13830, FCE 20183, FCE 20461 és FCE 20188, összehasonlító anyagként a jól ismert allergiaellenes szer, a dinátrium-cromoglycate (DSCG) szolgál. Az aktivitás értékeket KB értékekben fejezzük ki, a Kb érték az a hatóanyag dózis, amely a szenzibilizáláshoz felhasznált szérum aktivitásának felére való csökkentésére képes: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
