181774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-amino-2-propanol-származékok előállítására
9 181774 10 20. példa E-4-(2-Hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-imino-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofén előállítása [(I) általános képletű vegyidet, R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése izopropilcsoport, n jelentése 1 ] Az 1. példában leírttal analóg módon kondenzálunk E-4-(2,3-epoxi-propoxi)-imino-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofént izopropil-aminnal. A terméket hemioxalátja alakjában különítjük el; a metanolból átkristályosított fehér kristályok olvadáspontja 216 °C. A kitermelés az elméleti 61%-a. 21. példa Z-4-(2-Hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-imino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofén előállítása [(H) általános képletű vegyidet, R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése izopropilcsoport, n jelentése 2] Az 1. példában leírttal analóg módon kondenzálunk Z-4-(2,3-epoxi-propoxi)-imino-4,5,6,7- tetrahidro-benzo[b]tiofént izopropil-aminnal. A terméket oxalátja formájában különítjük el; az izopropil-alkoholbói átkristályosított fehér kristályok olvadáspontja 138 °C. A kitermelés az elméleti 20%-a. A következőkben a toxikológiai és farmakológiai vizsgálatok eredményeit ismertetjük. Az adatok az (I) és a (II) általános képletű vegyületek kis toxicitását és hatásukat, elsősorban 0-adrenerg-receptor blokkoló hatásukat és antiarrhythmiás hatásukat mutatják, továbbá szemléltetik, hogy a szervezet a vegyületeket jól tűri. 1. Toxikológiai vizsgálatok Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket a szervezet igen jól elviseli és toxicitásuk kicsi. Az egereken Müler és Tainter módszerével, intravénás adagolással meghatározott LD/24 óra/testsúlykilogramm értékek a következők: 1. számú vegyidet - 28,4 mg; 2. számú vegyidet - 39,2 mg; 6. számú vegyidet -40,5 mg; 7. számú vegyidet - 123,4 mg; 8. számú vegyidet - 32,1 mg; 9. számú vegyidet - 74,9 mg; 10. számú vegyidet - 49,5 mg; 12. számú vegyület - 22,2 mg; 15. számú vegyület — 99,3 mg; 16. számú vegyület — 32,4 mg és 18. számú vegyület — 84,4 mg. Ezen felül a különböző állatfajtákon végrehajtott, az akut, krónikus, szubkrónikus és retardált toxicités meghatározását célzó kísérletek tanúsága szerint sem helyi sem általános reakció nem lép fel, a biológiai kontrollok, melyeket rendszeresen végeztünk, semmiféle zavart nem mutattak, és a kísérleti időszak végén felboncolt állatoknál semmilyen mikroszkopikus vagy makroszkopikus változás nem mutatkozott. Az (I) és a (II) általános képletű vegyületeknek továbbá teratogén hatásuk sincs. II. Farmakológiai vizsgálatok 1. /3-adrenerg-receptor blokkoló hatás a) In vitro A vizsgálatot K. Saameli módszerével [Helv. Physiol. Acta, 25, 219-221, (1967)] hajtottuk végre leválasztott tengerimalac fülkagylókon, melyek spontán pulzáltak. A jobb és bal fülkagylókat módosított, oxigéné zett Tyrode-oldatba tesszük 30 °C hőmérsékleten, és folyamatosan regisztráljuk az összehúzódások amplitúdójának változását. 30 perc után 0,5 ml 2,5 /imól/ml adrenalint tartalmazó adrenalin-hidroklorid oldatot adunk a közeghez és a fülkagylókat 1 percig érintkezésben hagyjuk az eleggyel. Ezután Tyrode-oldattal mossuk őket, majd 20 perc múlva hozzáadjuk a vizsgálandó anyagot a kívánt koncentrációban; 20 perc múlva újabb 0,5 ml adrenalin oldatot adagolunk. Ezzel a módszerrel a következő hatásokat határozhatjuk meg; a vizsgálandó vegyület hatását az összehúzódások amplitúdójára, azaz negatív inotrópikus hatását, valamint a vizsgálandó vegyület blokkoló hatását adrenalinnal szemben, a ß-adrenerg-receptorok szintjén. A találmány szerinti vegyületek különböző koncentrációkban a közeghez adva, melybe az izolált, spontán pulzáló tengerimalac fülkagylók merülnek, határozott antagonisztikus hatást fejtenek ki az adrenalinnal kiváltott pozitív inotrópikus hatásra, mely az összehúzódások gyakoriságában és amplitúdójában nyilvánul meg. így például az 1. számú vegyületet 0,050 mg/1 koncentrációban a közeghez adva az adrenalinadagolás előtt mért összehúzódások amplitúdóját több mint 15%-kal csökkenti. Ezen felül, 0,05 mg/1 koncentrációban adagolva ez a vegyület több mint 50%-kal inhibitálja az adrenalin által kiváltott pozitív inotrópikus hatást, azaz a tisztán adrenalinnal kiváltott összehúzódások amplitúdóját több mint 50%-kal csökkenti. b) In vivo A kísérletet kutyákon hajtottuk végre. Intravénás injekció formájában beadott pentobarbitállal narkotizált állatoknak 0,1 pg/kg izoprenalint adunk intravénásán. Két perccel az injekció beadása után mérjük az artériás nyomást, a szívverés gyakoriságát és a szívizom összehúzódásának erősségét; a vizsgálandó vegyületet a combcsonti vénába fecskendezzük. A felsorolt paramétereket újra megmérjük, így azt tapasztaljuk, hogy a vizsgált vegyület megszünteti az izoprenalin által kiváltott zavarokat és normálisra állítja vissza a szívműködést. Az alábbiakban összefoglalt eredmények mutatják a találmány szerinti leghatásosabb vegyületeknek azt a dózisát, mely teljesén megszünteti az izoprenalin hatását; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
