181766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-6-n-propil-8-alfa-metil-merkapto-metil-ergolin előállítására
181766 8 Annak bizonyítékaként, hogy a prolaktin-szint csökkentését kivánó betegségek esetében is hasznosak, a találmány szerinti vegyületekről a következő eljárással mutattuk ki a prolaktin-gátló hatást. A Sprague-Dawley törzsbe tartozó, körülbelül 5 200 g súlyú felnőtt hím patkányokat nevelünk légkondicionált szobában, ellenőrzött világítással (világítás reggel 6 órától este 8 óráig), táplálunk laboratóriumi táppal és vízzel ad libitum (tetszés szerint). 10 18 órával az ergolin-származék beadása előtt mindegyik patkány intraperitoneálisan 2,0 mg rezerpint kapott vizes szuszpenzióban. A rezerpin célja a prolaktinszint egyformán-tartása. D-6-n-propil-8-alfa-metil-merkapto-metil-ergolint 10jug/ml koncentrá- 15 dóban oldunk 10%-os etanolban, és 10 patkányt tartalmazó csoportoknak 5, 50 és 500/ug/kg dózisban, intraperitonálisan injektáljuk. 10 felnőttből álló kontroll csoport ekvivalens mennyiségű 10%-os etanolt kap. Egy órával a kezelés után mindegyik pat- 20 kányt lefejezéssel megöljük, és a szérum 150/ni alikvot részét használjuk a prolaktin vizsgálathoz. Az [eredményeket statisztikailag értékeljük a Student féle „t” tesztet használva a prolaktinszint változásának szignifíkancia szintje, „p” megállapítására. A kezelt patkányok és a kezeletlen patkányok prolaktinszintje közötti különbség osztva a kontroll patkányok prolaktinszintjével adja a találmány szerinti vegyületeknek tulajdonítható prolaktin kiválasztást gátló hatást, százalékban. A D-6-n-propil-8-alfa-metil-merkaptometil-ergolin-metán-szulfonátot beadása után mért gátlási %-ok az 1. táblázatban láthatók. A táblázat 1. oszlopában látható az alkalmazott dózis-szint, a 2. és 3. oszlopban a szérum prolaktin-szint ng/ml-ben, a 4. oszlopban a %-os gátlás és az 5. oszlopban a szignifikanda-szint, „p”. A találmány szerinti vegyület és sói csökkentik a vérnyomást is spontán magasvérnyomású patkányokban, és így emlősök magas vérnyomásának kezelésére használhatók. A találmány szerinti vegyületet vagy sóját tehát a prolaktin kiválasztás gátlására vagy a Parkinson szindróma kezelésére vagy más farmakológiai hatások elérésére használhatjuk fel. 1. táblázat Szérum prolaktin A szérum Szignifíkancia Ip dózis mg/ml prolaktin szint Mg/kg százalékos _ 55 55P kontroll kezelt gátlása 500 17,7 ± 2,6 1,9 ±0,5 98% P<0,001 50 17,7 ±2,6 1,6 ±0,3 91% P<0,001 5 17,7±2,6 4,6 ± 0,7 74% P<0,001 Az ergolin-származékot a megszokott orális vagy parenterális kezeléshez formulázzuk, jellemző adago- 40 lása 0,01 és 3 mg/kg emjős testsúly között változik. A D-6-n-propil-8-alfa-metil-merkaptometil-ergolinhoz a 0,01 és 0,5 mg/kg közötti dózis-tartomány használható előnyösen. Ezeket a dózisokat a normális körülmények 45 között naponta 1-4-szer adjuk be. Az aktív ergolin vegyületek, különösen a nem-toxikus gyógyászatiig elfogadható savaddídós sóik, különösen jól használhatók az orális adagolásra, és előnyösen formulázhatók az orális adagoláshoz mint tabletta, szuszpen- 50 zió, valamint adagolhatok zselatin kapszulákban és hasonló módokon. A hatóanyagot megfelelően formuláihatjuk megfelelő kötőanyagokkal, hordozókkal, hígítókkal, segédanyagokkal és hasonlókkal keverve. Az általánosan használt hígítóanyagokra, se- 55 gédanyagokra és hordozókra a következő példákat említjük: dextróz, keményítő, szacharóz, kukorica-olaj, szorbit, mannit, propilénglikol, kalcium-szilikát, etil-laktát, metil-hidroxi-benzoát és hasonlók. A szá- 60 jón át történő adagoláshoz a jellemző összetételű készítmény tartalmaz például a fentiekben említett vegyületből előnyösen gyógyászatiig elfogadható, nem-toxikus savaddídós só formájában 0,01 és 0,5 mg körüli mennyiségben, általánosan hasznát hordozóanyagokkal, mint például keinényítőpor, dextróz (mindegyikből 200 mg) elkeverve. A kényelmes, szájon át történő adagoláshoz ezt az összetételű keveréket lehet tablettákká préselni, vagy üres, összetolható zselatin kapszulákban kapszulázni. A szájon át történő adagolás az előnyös. Ha parenterális adagolást használunk, az irgekdót, előnyösen a bőr alá adjuk, megfelelő gyógyászati készítményt használva. A parenterális adagolás többi formái, mint például az intraperitoneális, intramuszkuláris vagy intravénás is ugyanilyen hatékonyak. Intravénás vagy intramuszkuláris adagolás esetén vízoldható, gyógyászatiig elfogadható sót használunk. Például a fenti összetétellel rendelkező vegyületet, főleg egy savaddídós sót, mint például a metánszulfonsavas sót körülbelül 0,5 mg mennyiségben összekeverhetünk megfelelő hígítókkal, mint például mannit, szacharóz és hasonlók, és megfelelő oldószerben, mint például 100 ml sóoldatban feloldhatjuk. Ezt a készítményt adhatjuk intravénásán a betegnek, 2-6 órán át csepegtetve. Másképpen, a fenti készítmény aktív anyagát összekeverjük általános használt hígítókkal és intramuszkulárisan adhatjuk körülbelül 0,01-0,5 mg-os dózisokban, 2-4-szer na- 65 ponta. 4
