181761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos alakú 3-hidroxi-cefémkarbonsav-szolvátok előállítására
SZABADALMI 181761 MAuiAK NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS jÊÈ êl Bejelentés napja: 1980. I. 29. (189/80) Nemzetközi osztályozás: NSZO3 : Uniós elsőbbsége: C 07 D 501/20 1979. II. 01. (8,468 sz.) Amerikai Egyesült Államok ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1983. II. 28. ~ Szabada'mi Tár ' / ^j V ^ xJ "V ■ ^ 'T’ífl f\ HIVATAL Megjelent: 1985. V. 31. Feltaláló: Szabadalmas: Fisher Jack Wayne vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eli Lilly And Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás kristályos alakú 3-hidroxi-cefemkarbonsavszolvátok előállítására 1 A találmány új, kristályos alakú 3-hidroxi-cefemkarbonsav-szolvátok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A 3-hidroxi-3-cefem-vegyületek és a megfelelő szulfoxidok közbenső termékekként vannak leírva penicillineknek olyan cefalosporin-vegyületekké való átalakításával, amelyek a 3-as szénatomon halogénatommal, alkoxi-csoporttal vagy más funkciós csoportokkal vannak helyettesítve. A 4 079 181 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban 3-hidroxi-3-cefem-vegyületeknek az előállítását ismertetik penícillinszulfoxidból, amely biciklusos tiazolinazetidinonokból származik (3 705 892 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). A 3-hidroxi-3-cefem-vegyületek előállíthatok a megfelelő 3-exometiléncefam-vegyületekből és a 3-exometiléncefam-szulfoxidokból származó penicillin ozonolízésével is (4 052 387 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Ezt a módszert a 3 917 587 és a 4 060 688 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások ismertetik. Újabban leírták a 3-exometiléncefam- és a 3-hidroxicefem-szulfoxi dóknak a megfelelő szulfoxidokká történő redukcióját, ahol acetilbromidot használnak redukáló szerként. A 3-halogéncefemvegyületek és a 3-hidroxicefem-éterek 3-hidroxicefem-vegyületekből való előállítását ismertetik a 3 929 372 és a 3 917 587 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásokban. Egy klinikailag I jelentős antibiotikus hatású cefalosporin, amelyet 3-hidroxi-2 cefem-közbenső termékekből állítanak elő, a 7-[D-(2-amino-2-fenilacetamido)]-3-klór-3-cefem-4--karbonsav. Az irodalomból számos olyan cefalosporin ismert, 5 melyek specifikus kristályos szolvátokat képeznek. Például R.R. Pfeiffer et. al., „Crystal Pseudopolymorphism of Cephaloglycin and Cephalexin” J. Pharm. Sei 59, 1809—14 (1970) néhány szolvatált kristályos formájú cefaloglicint és cefalexint ismer- 10 tét. Azonban előre nem lehet meghatározni, hogy az egyes cefalosporinok képeznek-e specifikus kristályos szolvátot vagy nem. Például a legtöbb cefalosporin kristályos metanolátot nem képez és hogy mégis melyiknél lehetséges, az kiszámíthatatlan. 15 Az 1 487 658 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint a 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l ,2,3-triazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav képez egy kristályos metanolátot és ez felhasználható egy eljárásnál, melynek során a szennye- 20 zett, amorf, nyers termékből egy relative tiszta, kristályos szeszkvihidrátot állítanak elő. Az eljárás első műveletében az amorf nyers terméket metanoláttá alakítják (ez csak kis mértékű tisztítás). A kristályos metanolátot kristályos propilén-glikol szolváttá ala- 25 kítják, majd ezt kristályos metanoláttá visszaalakítják. A relative tiszta metanolátból előállítják a kristályos dihidrátot, melyet levegőn való szárítással kristályos szeszkvihidráttá alakítanak. A találmány a már ismertetett megoldásoktól el- 30 térően 4,-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-181761
