181759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidroergotamin- vagy dihidroergotxin-metán- vagy -etánszulfonát stabil vizes-alkoholos adatainak az előállítására
3 181759 4 többértékű alkoholok, illetve polimerjeik legfeljebb 40%, de előnyösen legfeljebb 3% vizet tartalmazó elegy ében oldják. Ugyancsak erősen korlátozott víztartalmú szerves oldószerelegyek oldószerként való alkalmazásával kívánják a hidrogénezett peptid-alkaloidok oldatainak stabilitását növelni a 869 560 számú belga szabadalmi leírás szerint, ahol olyan, egy vagy több alkoholt tartalmazó oldószerelegyet javasolnak, amelynek dielektromos állandója 50 alatt, előnyösen 30 és 46 között van. Ezek a megoldások azonban több szempontból nem kielégítők, egyrészt erősen korlátozzák az oldat víztartalmát, hiszen az előnyösnek mondott legfeljebb 3% víztartalom esetén az oldószerelegy alig tekinthető vizes-alkoholos közegnek, másrészt viszont a leírás szerint még megengedett 40%-ot megközelítő víztartalom esetén az oldat stabilitása már csak a 3% vizet tartalmazó oldat stabilitásának egynegyedét éri el, míg az ennél nagyobb víztartalmú oldatokban az alkaloidok már 20 °C-on is jelentős mértékben bomlanak, amint azt e leírás összehasonlító példái is mutatják. A stabilitás elégtelen voltára mutat az is, hogy az oldatokat az idézett leírás szerint célszerű inert gázlégkörben előállítani és levegő kizárásával tárolni. Az ilyen, legalább 60%, de előnyösen legalább 97% egy- és/vagy többértékű alkoholt tartalmazó oldószerelegyekkel biztosítható ugyan az oldott hidrogénezett anyarozs-alkaloidok nagyfokú stabilitása, gyógyászati szempontból azonban ezek a megoldások egyáltalán nem tekinthetők előnyöseknek, mert az ilyen készítmények gyógyászati alkalmazása szükségszerűen azzal jár, hogy a gyógyszer bevételével számottevő mennyiségű egy- és/vagy többértékű alkoholt viszünk be a szervezetbe, ami önmagában sem kívánatos, és különösen hátrányos pediatriai alkalmazás esetén, valamint olyan esetekben, amikor a gyógyszeres kezelés során más gyógyszerek rendszeres adagolásával is számolni kell, amelyek között alkoholokkal egyáltalán össze nem férő gyógyszerek is lehetnek. Különösen az ilyenfajta gyógyszeres kezelést elsősorban igénylő idősebb betegeknél kell erre a körülményre fokozott figyelemmel lenni. Ezért jelenleg világszerte megnyilvánuló törekvés az, hogy az orális beadásra szánt folyékony gyógyszerkészítményeket is vizes oldatban állítsák elő. ' így javasolták már a dihidroergotamin- vagy dihidroergotoxin-metán- vagy -etánszulfonát 50%-ot meghaladó vizes-alkoholos oldatainak különböző stabilizátorok, mint antioxidáns anyagok, például aszkorbinsav vagy propil-gallát és kelátképző anyagok, mint etiléndiamin-tetraecetsav alkalmazásával történő stabilizálását (880 542 számú belga szabadalmi leírás). Bár ezzel a módszerrel számottevő stabilitású oldatok állíthatók elő, azok huzamos tárolás esetén — amint ezt alább ismertetett kísérleteink tanúsítják — már a hatóanyag nem kívánatos mértékű bomlását mutatják. Ezért hatásosabb és a gyógyászati felhasználás szempontjából is kifogástalan stabilizálószerek alkalmazásával igyekeztünk fokozni az említett dihidroergotamin- és dihidroergotoxin-sók ilyen vizes-alkoholos oldatainak stabilitását. Azt találtuk, hogy a fenti hátrányok kiküszöbölhetők és a dihidroergotamin- vagy dihidroergotoxin- 2-metán- vagy -etánszulfonát 40%-ot meghaladó víztartalom esetén is kitűnő stabilitást mutató, 3 évet lényegesen meghaladó tárolhatóságú folyékony gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas oldatai állíthatók elő, ha a dihidroergotamin- vagy dihidroergotoxin-metán- vagy etánszulfonátot valamely 2-3 szénatomos telített többértékű telített alkohol és/vagy ilyen alkohol folyékony halmazállapotú polimerje és adott esetben 2—4 szénatomos egyértékű telített alifás alkohol és az oldószerelegy összsúlyára számítva 41-80 súly%, előnyösen 41—60 súly% víz elegyében oldjuk és az oldathoz stabilizátorként 0,05-0,15 súly% mennyiségi arányban nikotinsavamidot vagy nikotinsav-dietilamidot, valamint 0,05-0,2 súly% tiokarbamidot, glutationt vagy S-karbamoil-ciszteint adunk. A 41—80 súly% víz mellett az oldószerelegyben 2- vagy 3-szénatomos kétértékű alifás alkohol polimeijeként előnyösen legfeljebb 380-420 molekulasúlyú polietilénglikolt („polietilénglikol 400”), 2-3 szénatomos többértékű alkoholként előnyösen propilénglikolt és/vagy glicerint, adott esetekben ezek mellett 2-4 szénatomos egyértékű alifás alkoholként előnyösen etanolt alkalmazunk. Az említett többértékű alkoholok, illetőleg alkohol-polimerek bármelyike egymagában is alkalmazható a megadott mennyiségű víz mellett, nagyobb (50-60%) víztartalmú oldószerelegyek esetében azonban célszerű többféle alkohol (például propilénglikol és/vagy glicerin és etanol) elegyét alkalmazni. Ha az oldószerelegyben többértékű alkoholok és/vagy alkohol-polimerek mellett etanolt vagy más egyértékű alkoholt is alkalmazunk, úgy ez utóbbinak a többértékű alkoholhoz, illetőleg alkohol-polimerhez vagy ezek elegyéhez viszonyított súlyaránya például 1 :2 és 1 :4 között lehet. Az oldószerelegyben stabilizáló adalékként alkalmazott anyagok közül nikotinsavamidot, illetőleg nikotinsav-dietilamidot oldatos készítmények stabilizálására még nem alkalmaztak. A tiokarbamidot önmagában először R. Dolder [Pharm. Acta Helv. 27, 54, 235 (1952)] ajánlotta vizes C-vitamin oldatok stabilizálására; antioxidánsként való alkalmazását K. Thoma (Arzneimittelstabilität, Frankfurt a/M 1978) is említi. Münzel és szerzőtársai „Galenisches Praktikum’” című könyvükben (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft m.b.H., Stuttgart 1959) a szerves antioxidánsok felsorolásában megemlíti a glutationt és a ciszteint is; az S-karbamoil-cisztein ilyen irányú alkalmazására nem ismerünk irodalmi adatot. Nikotinsavamidok és kéntartalmú szerves vegyületek kombinációjának stabilizátorként való alkalmazása új, az irodalomban ilyen utalást nem találtunk. A találmány értelmében stabilizátorként alkalmazott adalékok közül a nikotinsavamid illetőleg -dietilamid a hidrogénezett anyarozs-alkaloid alkoholok jelenlétében is kisebb nagyobb mértékben bekövetkező epimerizációjának, hidrolízisének, illetőleg oxidációjának a gátlást biztosítja, elsősorban az oldat 4,0 és 5,5, előnyösen 4,5 és 5,0 közötti pH-értékének stabilizálása útján. A találmány értelmében alkalmazandó nikotinsavamidok stabilizáló hatása azonban nem korlátozódik a pH-érték stabilizálására, hanem az ilyen amidok ezen túlmenő specifikus stabilizáló hatást is mutat-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
