181744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-fenil-4H-sz-triazolo [3,4-c] tieno [2,3-e]-1,4-diazepinek előállítására
3 181744 4 Az eljárás lényege, hogy egy II általános képletű dihalogenidet, amelyben az Rt, R2, R3, R4 és ks jelentése azonos'a fent megadottal, Hal halogénatomot jelent, hidroxil-aminnal vagy savaddíciós sójával reagálta tunk, és az így kapott, III általános képletű 5-hidroxil-vegyületet, — Rj, R2 R3 R4 és Rs jelentése megegyezik a fent megadottal —, a) valamilyen vízlehasító szenei kezelve I általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy b) oxidáló- vagy dehidrogénezőszerrel az la általános képletnek - amelyben Rt, R2, R3 R4 és Rs jelentése a fentivel megegyező — megfelelő 5-N-oxiddá alakítjuk. A kapott 5-N-oxid kívánt esetben a Chem. Abstr. 84 59 588 k alapján a megfelelő I általános képletű vegyületté redukálható. Az eljárás a [b] reakcióvázlat szerint játszódik le. A II általános képletű dihalogenid reakciója hidroxil-aminnal vagy savaddíciós sójával 20-150 °C-on hajtandó végre, szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkoholokban, így metanolban, etanolban vagy izopropanólban, kálium-jodid és halogénakceptorként egy nehezen alkilezhető bázis hozzáadásával, így N,N-diizopropil-etil-aminnal, diciklohexil-etil-aminnal vagy 4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametil-piperidinnel. Ekkor olyan II általános képletű vegyületet kapunk, amelyből vagy vízlehasítással (a) módszer), vagy a molekula b) eljárás szerinti oxidációjával (a megfelelő N-oxid kialakításával), majd ezt követő redukcióval jutunk az I általános képletű végtermékhez. Az első esetben a hidroxil-amint szerves oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, etilén-kloridbam vagy klór-benzolban oldjuk, és 20—150°C-on vízlehasító szerrel, például tionil-kloriddal, metán-szulfonsav-kloriddal, 2-bróm-(illetve 2-klór)-N-metil-piridinium-jodiddal vagy diciklohexil-karbodiimiddel kezeljük. Különösen kíméletes vízlehasítási mód a tionil-kloriddal végzett, mert a reakció már szobahőmérsékleten lejátszódik. A b) eljárás szerint a III általános képletű, fent leírt hidroxil-amin-vegyületet feloldhatjuk valamilyen szerves oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, etilén-kloridban vagy acetonban, és ismert módon dehidrogénezőszerrel, például sárga higany-oxiddal vagy kálium-permanganáttal —25 C-tól +100 °C-ig terjedő hőmérsékleten la általános képletű vegyületté dehidrogénezzük. Ezt követően az N-oxidot ismert módon, pl. 20-150 °C között, alkalmas redukálószenei, példái foszfor-trikloriddal, foszfor-tribromiddal, trifenil-foszfinnal, trietil-foszfittal, di-(n-propil)-szulfoxiláttal vagy vas-pentakarbonillal I általános képletű vegyületté redukálhatjuk. Az I általános képletű vegyületek ismert módon alakíthatók fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóikká. Sóképzésre alkalmas savak például a halogén-hidrogénsavak, a kénsav, foszforsav, salétromsav, dklohexil-szulfanűnsav, citromsav, borkősav, aszkorb in sav, malein sav, hangyasav, szalicilsav, metán- vagy toluol-szulfonsav és az ezekhez hasonlók. A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek előállítása ismert; előállításuk a 844 170 számú belga szabadalmi leírásban, illetve a 28 30 782 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírt módon történhet ÍV általános képletű triazolo-tieno-oxazepinből kindulva - ebben a képletben Rj, R2, R3, R4 és Rs jelentése megegyezik a fent megadottal - oly módon, hogy az oxazepin-gyűrűt az oxigénatomnál felhasítjuk, és a keletkezett V általános képletű vegyületet —R2, R2, R3, R4 és Rs jelentése megegyezik a fent megadottal — egy foszfor- vagy kén-halogenid-vegyülettel kezeljük. Az új eljáráshoz szükséges munkaidő csak a fele — az autoklávos reakció és a nagy ammóniamennyiségek abszorpciója miatt - az eddigi eljáráshoz szükséges időnek. Mivel az eddigi eljárás beruházási költségei is lényegesen nagyobbak voltak, az új eljárás szerinti előállítás 35%-os költségmegtakarítást tesz lehetővé. Az I általános képletű vegyületek kifejezett antikonvulzív, szedatív, anxiolitikus, és antiagresszív hatásúak 0,1-3 mg/kg adagban, ugyanakkor toxicitásak nagyon kicsi. A következő példák a találmány szerinti eljárás közelebbi ismertetését célozzák. 1. példa 8-Bróm-6-(o-klór-fenil)-l-metil-4H-triazolo [3,4-c]tieno[2,3-e]-l ,4-diazepin a) 8-Bróm-6-(o-klór-fenil)-5-hidroxi-l -metil-5,6-dihidro-4H-sz-triazolo[ 3,4-e]tieno [2,3-e]-l ,4-diazepin 30 g (0,06 mól) 3-metil-4-[3-(o-klór-fenil-bróm-raetil)-5-bróm-tienil-2]-5-klór-metil-l,2,4-triazolt 10,1 g (0,06 mól) kálium-jodiddal, 116 g (0,89 mól) NJN-diizopropil-etil-aminnal és 32,4 g (0,47 mól) hidroxil-amin-hidrokloriddal 1000 ml metanolban 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk, majd az oldott anyagot az oldatlan részről leszívatjuk, a maradékot metilén-ldoriddal felvesszük, vízzel mossuk, a metilén-kloridos fázist megszárítjuk, bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 22,3 g (90,3%) 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-5-hidroxi-l-metil-5,6-dihidro-4H-sz-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepint kapunk; olvadáspontja 215-217 °C. b) A címben megjelölt vegyület előállítása az a) módszerrel 7,5 g (0,018 mól) 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-5-hidro> i-1 -metil-5,6-dihidro-4H-sz-triazolo [3,4-c]tieno[2.3-e]-l,4-diazepint 10,2 g (0,086 mól) tionil-kloridda' 240 ml metilén-kloridban szobahőmérsékleten 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
