181741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazo-piridazin-származékok előállítására
7 181741 8- amennyiben ezek előállításit korábban még nem ismertették — a példákban közöltek szerint vagy azokhoz hasonlóan állíthatjuk elő. A későbbiekben említendő (III), (Via), (VIb) és (Vili) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. A (III) általános képletű vegyületeket pl. a J. Chem. Soc. Perkin I, (1976) 2390 és a J. Chem. Soc. (C), 1971) 514 közleményekben; a (VI) általános képletű vegyületeket pl. a Beilstein IX, 638, Chemical Abstracts (1963) 442c és a Chem. Pharm. Bull. 17, 1990 (1969) irodalmi helyeken; és a (VIII) általános képletű vegyületeket pl. a Beilstein II., 230, Beilstein IX. 419 és Beilstein VI. 453 irodalomi helyeken írták le. A (IX) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek. Ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XII) általános képletű vegyületekből lehasítjuk a benziloxikarbonil-csoportot, a kapott (XV) általános képletű vegyületeket — ahol R20 jelentése a fenti - itakonsavanhidriddel reagáltatjuk, majd a kapott (XVI) általános képletű vegyületeket — ahol R20 jelentése a fenti — (VIII) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — ahol R6 kis szénatomszámú alkanoil-csoportot jelent. A (XII) általános képletű vegyületekből önmagukban ismert módszerekkel hasíthatjuk le a benziloxikarbonil-csoportot, például úgy, hogy a benziloxikarbonil-vegyületet katalizátor, így csontszénre felvitt palládium jelenlétében hidrogénezzük. A (XV) általános képletű vegyületeket előnyösen egy közömbös szerves oldószer, például egy éter (így dioxán) jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken reagáltatjuk itakonsavanhidriddel. A (XVI) általános képletű vegyületek és az R6 helyén kis szénatomszámú alkanoilcsoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületek reakcióját a d) eljárás analógiájára hajthatjuk végre. A (X) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek. Ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XVII) általános képletű vegyületeket- ahol R2 és a szaggatott vonal jelentése a fenti — egy triaril-foszfinnal reagáltatjuk, majd a kapott terméket formaldehiddel kezeljük. A fenti reakcióban előnyösen trifenil-foszfint használunk fel. A reakciót önmagában ismert módon, például szobahőmérsékleten, sav (így ecetsav) jelenlétében hajtjuk végre. A kapott termék és a formaldehid reakciója során a formaldehidet előnyösen kevés metanolt is tartalmazó vizes oldat formájában használjuk fel. A reakciót célszerűen szobahőmérsékelten végezzük. A (XVII) általános képletű vegyületek új anyagok. A 2,3-helyzetben kettős kötést tartalmazó (XVII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidro-piridazint vagy — előnyösen - e vegyület alkálifém-sóját (például kálium-sóját) oxidativ körülmények között egy (Via) vagy (VIb) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd adott esetben az 1-es helyzetben levő hidroxi-metil-csoportot önmagában ismert módon karboxil-csoporttá alakítjuk. A 3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidro-piridazint vagy alkálifém-sóját egy (Via) vagy (VIb) általános képletű vegyülettel a következőképpen reagáltatunk: A 3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidro-piridazint oxidativ körülmények között reagáltatjuk a (Via) általános képletű vegyületekkel. Oxidálószerként például ólom-tetraacetátot, tere. butil-hipokloritot vagy hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen egy közömbös szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például aromás szénhidrogéneket (így benzolt, toluolt és hasonló anyagokat), halogénezett szénhidrogéneket (így metilén-kloridot, kloroformot, klórbenzolt és hasonló anyagokat), rövidszénláncú dialkil-ketonokat (így acetont, metil-etil-ketont és hasonló anyagokat), étereket (így dietilétert, dioxánt, tetrahidrofuránt és hasonló anyagokat), acetonitrilt, etilacetátot és hasonló vegyületeket használhatunk fel. A reakciót körülbelül -80 °C-tól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre; előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozunk. Az adott esetben végrehajtandó oxidációs lépést — azaz a hidroxi-metil-csoport karboxil-csoporttá alakítását a következőképpen végezhetjük el: Az oxidációt önmagábam ismert, az alkoholok karbonsavakká történő oxidálására szokásosan alkalmazott módszerekkel oxidálhatjuk. A reakcióban például krómtartalmú oxidálószert használhatunk fel. Azokat a (XVII) általános képletű vegyületeket, amelyek a 2,3-helyzetben egyes kötést tartalmaznak, úgy állíthatjuk elő, hogy a 2,3-helyzetben kettős kötést tartalmazó (XVII) általános képletű vegyületeket katalitikusán hidrogénezzük. Azokat a (XVII) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 hidroxilcsoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy a (III) képletű hexahidro-piridazin-3-karbonsavat maleinsavanhidriddel reagáltatjuk. A reakciót sav — előnyösen híg sósav — jelenlétében történő melegítéssel végezhetjük el. Az R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (XVII) általános képletű vegyületeket az f) eljárás analógiájára állíthatjuk elő az R2 helyén kis szénatomszámú alkoxiesoportot tartalmazó (XVII) általános képletű vegyületekből. Az R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó(XVII) általános képletű vegyületeket az e) eljárásváltozat analógiájára észterezhetjük; ekkor R2 helyén kis szénatomszámú alkoxiesoportot tartalmazó (XVII) általános képletű vegyületekhez jutunk. Az R2 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (XVII) általános képletű vegyületek nemcsak az új piridazo-piridazin-származékok előállításának értékes kiindulási anyagai, hanem a találmány szerint előállított piridazo-piridazin-származékokéhoz hasonló farmakológiai aktivitással is rendelkeznek; ennek megfelelően az új piridazo-piridazin-származékokéhoz hasonló módon és azokkal azonos adagolásban gyógyszerekként alkalmazhatók. A találmány szerint előállított új piridazo-piridazin-származékok feszültségcsökkentő hatóanyagokként használhatók fel. Ezek a vegyületek gátolják az angiotenzin-átalakító enzim (ACE) — azaz az angiotenzin I-ből angiotenzin Il-t képező enzim — működését, ennek megfelelően az angiotenzin által előidézett fokozott izomfeszültség csökkentésére vagy csillapítására alkalmasak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
