181739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új digoxin-származékok előállítására
7 181739 8 Vékonyrétegkromatográfiás eredmények: I. oldószerben: RD = 2,84; Rdd = 1.28. II. oldószerben: RD = 2,03; RDD = 1,22. 4. példa 12-Dehidro-3”’,4”’-izopropilidén-digoxin-oxim. 1 g 12-dehidro-3”’,4”’-izopropilidén-digoxint oldunk 10 ml vízmentes piridin és 20 ml vízmentes etanol elegyében, majd 500 mg hidroxilamin-hidroldoridot adunk hozzá, és a 2. példában leírtak szerint reagáltatjuk, és feldolgozzuk. A nyersterméket formamiddal impregnált cellulózoszlopon ciklohexán : etil-acetát (3:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A kromatográfiásan egységes frakciókat kloroform/dietil-éter/petroléter elegyből átkristályosítva 430 mg 12-dehidro-3”’,4”’-izopropilidén-digoxin-oximot kapunk. Olvadáspont: 234-237 °C. Vékonyrétegkromatográfiás eredmények: I. Oldószerelegyben: RD = 3,57; RDD = 1,06. II. oldószerelegyben: RD = 2,89; RDD = 1,16. 5. példa 12-Dehidro-o-acetil-digoxin-oxim. 1 g 12-dehidro-digoxin-oximot oldunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és 20 ml trietil-ortoacetát és 2 g vízmentes cink(II)-klorid hozzáadása után 6 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Utána 20 ml vízzel elegyítjük, 20 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni, 200 ml vízzel meghígítjuk, és 6 x 0,1 térfogatnyi kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot formamiddal impregnált cellulózoszlopon ciklohexán : etil-acetát (2 : 3) oldószereleggyel eluálva kromatografáljuk. A kromatográfiásan egységes frakciókat kloroform/dietil-éter elegyből átkristályosítva 350 mg 12-dehidro-a-acetil-digoxin-oximot kapunk. Olvadáspont: 188—192 °C. Vékonyrétegkromatográfiás eredmények: I. oldószerelegyben: RD = 2,79; RdD = 1,38. II. oldószerelegyben: RD = 2,0; Rdd = 1,25. 6. példa 12-Dehidro-ß-acetil-digoxin-oxim. lg 12-dehidro-digoxin-oximot oldunk 10ml dimetil-formamidban, és 200 mg trietilén-diamin [= 1,4-diaza-biciklo(2,2,2)oktán] és 140 g ecetsavanhidrid hozzáadása után 24 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni. Utána, 100 ml vízzel hígítjuk* kloroformmal extraháljuk, és a kloroformos fázist 2 n kénsavoldattal, nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket formamiddal impregnált cellulózoszlopon ciklohexán : etil-acetát (2 : 3) oldószereleggyel eluálva kromatografáljuk. A kromatográfiásan egységes frakciókat kloroform/dietil-éter/petroléter elegyből átkristályosítva 220 mg 12-dehidro-ß-acetil-digoxin-oximot kapunk. Olvadáspont: 161—164 °C. Vékonyrétegkromatográfiás eredmények: I. oldószerelegyben:. RD = 2,84; RDD = 1,23. II. oldószerelegyben: RD = 2,27; RDD = 1,19. 7. példa 12-Dehidro-digoxin-O-metil-oxim. 3 g 12-dehidro-digoxint oldunk 30 ml piridinben, hozzáadunk 1,5 g O-metil-hidroxil-amin-hidrokloridot, és a reakcióelegyet utána 72 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Ezt követően felhígítjuk 1 liter vízzel, 6 x 0,1 térfogatnyi kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformos fázist 2 n kénsavoldattal, nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék etil-acetát/dietil-éter elegyből végzett átkristályosításával 2,85 g 12-dehidro-digoxin-O-metil-oximot kapunk. Olvadáspont: 221-225 °C. Vékonyrétegkromatográfiás eredmények: I. oldószerelegyben: RD = 3,84. II. oldószerelegyben: RD = 1,44. 8. példa 12-Dehidro-digoxin-O-etil-oxim. 3 g 12-dehidro-digoxint oldunk 30 ml vízmentes piridin és 60 ml vízmentes etanol elegyében. Az oldathoz 1,5 g O-etil-hidroxilamin-hidrokloridot adunk, és az 1. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatjuk és dolgozzuk fel. A nyersterméket formamiddal impregnált cellulózoszlopon ciklohexán : etil-acetát (2 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból nyert anyagot aceton/dietil-éter elegyből átkristályosítva 720 mg 12-dehidro-digoxin-O-etil-oximot kapunk. Olvadáspont: 200-204 °C. Vékonyrétegkromatográfiás eredmények: I. oldószerelegyben: RD = 4,08. II. oldószerelegyben: RD = 150. 9. példa 12-Dehidro-digoxin-O-benzol-oxim. 3 g 12-dehidro-digoxint oldunk 30 ml vízmentes piridinben és 60 ml vízmentes etanolban. Hozzáadunk 1,5 g O-benzil-hidroxilamin-hidrokloridot, és az 1. példában leírtak szerint reagáltatjuk, és feldol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
