181736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-amino-1-benzoxepin-származékok előállítására
9 181736 10 különböző funkcionális panaszok esetében is kedvező hatás várható. Ide tartoznak továbbá az Ulcus ventriculi és Ulcus duodeni, gasztritis és gyomoridegesség esetén fellépő tünetek is. Az (1) általános képletű vegyületeket továbbá a gyomor-bélcsatorna röntgen-viszgálata során a kontrasztanyagok gyomron át történő kívánt fokozott áthaladásának biztosítására alkalmazhatjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket, sz ereoizomeijeiket és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos hordozóés/vagy hígítóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában (pl. tabletta, kapszula, szirup, porampulla, injiciálható vagy infúziós oldat vagy szuszpenzió alakjában) készíthetjük M. Kúpokat is készíthetünk. Általában előnyösek az orálisan adagolható készítmények. Az (I) általános képletű vegyületek adagolása több tényezőtől (pl. a betegség fajtájától és súlyosságától, a hatóanyag aktivitásától stb.) függ. Orális adagolás esetén általában kb. 0,1—20 mg, előnyösen kb. 0,5-10 mg egyszeri dózissal megfelelő eredményeket érhetünk el. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 18,8 g (0,1 mól) 3metilamino-l-benzoxepin-5(2H)-onnak 125 ml dioxán és 125 ml ecetsav elegyével képezett, jégfürdőben hűtött oldatához keverés hűtés közben kis részletekben a reakció befejeződéséig nátrium-bórhidridet (kb. 0,4 mól) adunk. A reakció-oldatot jegesvízbe öntjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és diVlórmetánnal extraháljuk. A szerves oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Olajos maradék alakjában 16,4 g (85%) racém-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-l-benzoxepin-5-olt kapunk. A hidroklorid olvadáspontja 152—157 °C (izopropanolból). Az izomerek szétválasztása céljából a kapott olajat izopropanolban felvesszük és fölös mennyiségű maleinsavat adunk hozzá. A maleinátokat izopropa nolban frakdonált kristályosításnak vetjük alá, majd hidrokloriddá alakítjuk. Ily módon racém-cisz- 2,3,4,5 -1 e trahi dro-3-metilamino-1 -benzoxepin-5 -ol -hidrokloridot (op.: 190 °C, metanol-éter elegyből) és racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-l-benzoxepin-5-ol-hidrokloridot (op.: 170-173 °C, metanoléter elegyből) kapunk. 2. példa 18,8 g (0,1 mól) 3-metilamino-l-benzoxepin-5(2H)-ont 40 g Raney-nikkel jelenlétében 400 ml etanolban 5 órán át 55 bar hidrogénnyomás alatt keverünk. A katalizátort leszűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. 7,7 g (40%) racém-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-l-benzoxepin-5-olt kapunk olajos maradék alakjában. A vegyületeket a korábbiakban leírt módon választhatjuk szét és jellemezhetjük. 3. példa 94,2 g (0,5 mól) 3-metilamino-l-benzoxepin-5(2H)-ónnak 300 ml dioxán és 300 ml jégecet elegyében képezett oldatához hűtés közben 18,9 g (0,3 mól) nátrium-cianobórhidridet adunk kis részletekben olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 25 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakdó-oldatot jeges vízbe öntjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Sósav-bevezetéssel a racém 3-metilamino-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-on-hidrokloridot kicsapjuk, majd leszűrjük. Kitermelés: 89,9 g (79%). Op.: 184—186 °C (metanol-éter elegyből). 4. példa 2,3 g (0,01 mól) 3-(n-butilamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on és 10 ml metanol oldatához nyomnyi brómkrezolzöldet adunk. Ezután az indikátor átcsapásáig kb. 3 n metanolos sósavat csepegtetünk hozzá. Az oldathoz 0,65 g nátrium-cianobórhidrid (0,01 mól) 10 ml metanollal képezett oldatát adjuk lassan szobahőmérsékleten, majd további 1—2 órán át a reakció befejeződéséig keverjük. Ezután metanolos sósav hozzácsepegtetésével a sárga indikátorszint fenntartjuk, majd az oldatot bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, dimetil-amin bevezetésével meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd sósavat vezetünk be. A kiváló racém 3-(n-butil-a mino)-3,4-dihidro-1 -benzoxepin-5(2H)-on-hidrokloridot leszűrjük és átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,0 g (74,1%). Op.: 154—159 °C (izopropanol-éter elegyből). 5. példa 27,9 g (0,1 mól) 3-feniletilamino-l-benzoxepin-5(2H)-ont 25 g Raney-nikkel jelenlétében 350 ml toluolban 20 órán át 150 bar hidrogénnyomáson keverünk. A katalizátort leszűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot metanolban felvesszük. Sósavgáz bevezetése után 14,6 g (46%) racém-3-feniletilamino-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-on-hidroldoridot kapunk. Op.: 160 °C (bomlás; metanolból). 6. példa A 3—5. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi kiindulási anyagokat használjuk fel: 3-metilamino-7-metil-l-benzoxepin-5(2H)-on; 3-metilamino-7-etil-l-benzoxepin-5(2H)-on; 3-metilamino-7-bróm-l-benzoxepin-5(2H)-on; 3-me tilamino-7 -metoxi-1 -benzoxepin-5 (2H)-on ; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
