181736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-amino-1-benzoxepin-származékok előállítására
181736 rekből (pl. kis szénatomszámú alkoholok és/vagy éter) történő átkristályosítással tisztíthatjuk. A b) eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületekben levő 3,4-helyzetű kettőskötést gyengén savas tartományban — előnyösen pH = 4—6 értéken — nátrium-ciano-bórhidriddel oldószeres közegben (pl. kis szénatomszámú alkanolok, dioxán, tetrahidrofurán, dimetilformamid, etilénglikol-dimetiléter vagy dietilénglikol-dimetiléter) hidrogénezzük. A savas közeget pl. ecetsavval, p-toluol-szulfonsawal, benzol-szulfonsawal, sósavval vagy kénsavval biztosíthatjuk. A redukciót hidrogénnel Raney-nikkel jelenlétében aprotikus oldószerben (pl. toluol vagy benzol) elvégezve a (II) általános képletű vegyületek 3,4-helyzetű kettőskötése ugyancsak szelektíven telítődik. A szerves oldószeres közegből a racém 3-amino-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-on-származékok savakkal történő reagáltatással savaddíciós sóik alakjában izolálhatok. A kapott racemátok a korábbiakban ismertetett módszerekkel rezolválhatók. Az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületek egyrészről értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, másrészről (I) általános képletű 5-hidroxi-származékok előállításánál felhasználható közbenső termékek. Az oxo-csoportot szokásos redukálószerekkel pl. semleges pH-tartományban nátrium-bórhidriddel, lítiumbórhidriddel, lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel vagy lítium-tri-szekunder-butil-hidriddel, vagy erősen savas pH-értéken nátrium-cianobórhidriddel egy fent említett oldószerben a fentiekben tárgyalt savak felhasználásával - redukálhatjuk hidroxil csoporttá. A pH beállítását a korábbiakban tárgyalt savakkal végezhetjük el. Az oldószer és redukálószer megfelelő megválasztásával a kívánt racemátban feldúsított terméket nyerhetünk. Az Rt és R2 illetve R7 és R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket utólagos alkilezéssel a kívánt N-alkil-származékokká alakíthatjuk. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a vegyületeket valamely halogén-alkilénnel [lásd Houben-Weyl XI/1 kötet (1957) 24. oldal], dialkil-szulfáttal (pl. dimetil-szulfáttal vagy dietil-szulfáttal) vagy etüén-diszulfáttal (lásd ugyanott 207. oldal), R'—S03R általános képletű szulfonsav-észterrel (ahol R’ jelentése pl. metil-, fenil- vagy 4-metil-fenil-csoport és R jelentése alkilcsoport - lásd ugyanott 217. oldal) vagy etilénoxiddal vagy propüén-oxiddal (lásd ugyanott 311. oldal) reagáltatjuk. Az alkilezést továbbá valamely aldehiddel vagy ketonnal nátriumdano-bórhidrid mint redukálószer jelenlétében is elvégezhetjük. [lásd J. Org, Chem. 37, 1673 (1972)]. Az (I) általános képletű új vegyületek és sóik - egyrészről fontos közbenső termékek, másrészről értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, éspedig elsősorban a gyomor-bél-rendszer motilitászavaraira fejtenek ki kifejezett hatást. Ismeretes, hogy a gyomor-bél-rendszerrel kapcsolatos panaszok nagyrésze funkcionális zavarokra vezethető vissza. A gyomor-bélrendszer különböző betegségeinek okát egyre fokozódó mértékben motilitászavarokban - elsősorban a gyomor és gyomorzáróizom zavaraiban - látják [lásd: „máj, gyomor, bélrendszer” 8, (1978) 4. sz. 177-182 és 184-190. oldal illetve Internist 20, (1979) 10—17. oldal]. A 5 különböző zavarok patofiziológiai okaival foglalkozó közleményekben mindenekelőtt a duodenogasztrikus reflexért felelős pilorus-inkompetencia foglal el fontos helyet [lásd: Dig. Diseases 21, (1976), 2. sz. 165—173. oldal], így refluxgastritis, ulcus ventriculi és ulcus duodeni, továbbá telítettségi érzés, hányinger és epigasztrikus fájdalmak, illetve zavarok keletkeznek, vagy lefolyásukban súlyosbodnak anélkül, hogy a gyomor-bél-traktusban anatómiailag kimutatható zavarok lennének. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek a fenti hatással rendelkeznek. Állatkísérletekben az (I) általános képletű vegyületek hatására a gyomor perisztaltikus hullámzása erősödik, s a mozgások frekvendája az erősebb, mélyebben átható hullámzások javára csökken. Ezekből a hatásokból a gyomor kiürülésének javulására lehet következtetni. 6 A farmakológiai kísérleti módszerek leírása 1. Akut toxicitás Az akut 7 napos toxicitást egyszeri intraperitoneális beadagolás után éber fehér NMRI-egereken határozzuk meg. Az LD50 értékek kiszámítását EDV-n keresztül Probit-analízissel [L. Cavalli-Sforza, Gustav-Fischer-Verlag, Stuttgart (1964), Grundbegriffe der Biometrie 153. oldal ff] végezzük el. 2. Gyomor-perisztaltika vizsgálata A gyomor-perisztaltika meghatározása céljából kb. 200 g súlyú, ketamino-hidroklorid/xilazin narkózisban levő patkányok Vena jugularisába tartányos-katétert és tracheájába tracheális katétert vezetünk. A gyomorba gyomorszondát kötünk be, mely három irányban elforduló csapon keresztül egy Statham-nyomásleadóval (P 23 DB) van összeköttetésben. A gyomrot a piloruson és a cardián ligaturán keresztül lezárjuk. A gyomrot 3 ml 0,9%-os vizes nátrium-klorid-oldattal töltjük meg. A gyomor által kifejtett nyomáshullámokat Watanabe-multicorder (MC 641) segítségével folyamatosan regisztráljuk. A teszt-vegyületet fiziológiás nátrium-klorid-oldatban oldjuk vagy tilóz MH 50-ben szuszpendáljuk és 20 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adjuk meg. A gyomor nyomáshullámainak a teszt-vegyület beadása előtt és után fellépő amplitúdóit és frekvenciáit összehasonlítjuk. A kiértékelés azt mutatja, hogy az (I) általános képletű vegyületek beadása után röviddel az amplitúdó számottevő emelkedése következik be. Ez a hatás különbözőképpen kifezett frekvenciasüllyedéssel együtt a gyomron való áthaladás megjavulásához vezet. Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A = racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-2-benzoxepin-5-ol; A’ = racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-1 -benzoxepin-5-ol; B = racém-dsz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-8-klór-l -benzoxepin-5-ol; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
