181730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [5-(2-tienil-hidroxi-metil)-1H-benzimidazol-2-il]-karbaminsav-metilészter előállítására
3 181730 4 Therapie, 31, 505—515 (1976). A vegyületet P. Delatour a fenti publikációban részletezett módszerrel vizsgálta, és azt találta, hogy orálisan, vemhes Sprague-Dawley patkányoknak adagolva a vegyidet (I. képletű vegyidet) nagyfokú embriotoxikus hatást 5 mutatott. A vegyületet a vemhesség 8. napjától 15. napjáig napi egy alkalommal adagoltuk és összehasonlítóként egy ismert mitózis-ellenes szert (II. képletű vegyidet) használtuk. A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze: Vegyület Dózis mg/kg/nap Vemhes nőstények Implantációk Fötusz Embriotoxicitás I 5,05 4 46 0 100 3,03 4 58 51 12,06 II 30 3 28 0 100 15 2 30 0 100 7,5 3 40 0 100 5,02 4 57 55 3,51 5,02 4 39 33 15,4 5,02 2 19 13 31,6 Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított új karbonil-vegyület 5,05 mg/testsúly kg/nap dózisban adagolva 100%-os embriotoxi- 25 kus hatással rendelkezik, míg a (II) vegyidet, amely az új (I) képletű vegyidet ismert oxo-analógja, csak kismértékű hatással rendelkezik, ugyanebben a dózisban alkalmazva. További kísérletekben a következő eredményeket 3c kaptuk: Vegyület Napi orális dózis Fötusz/ implant % I 5,05 mg/kg 0/47 100 II 5,02 mg/kg 55/57 3,5 Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyület 100%-os embriotoxikus hatást mutat patkányokon, míg a megfelelő, ismert oxo-vegyület ekvimoláris mennyisége csak 3,5%-os hatással rendel- 45 kezik. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyület gyógyszerkészítményekké alakítható, A készítmények a hatóanyag mellett alkalmas vivő- 50 anyagot tartalmaznak. Általában belső alkalmazásra készülnek, előnyösen orálisan adagolható formában. Előnyös kiszerelési formák a kapszulák, tabletták, ostyák vagy folyékony szuszpenziók, amelyek a találmány szerint előállított hatóanyag hatásos meny- 5.5 nyiségét tartalmazzák. Ez dózisegységenként általában 10-150 mg. A készítmények adagolása általában napi 1-5 alkalommal történik. A parenterális injekció forrná- 6) jában adagolható folyékony szuszpenziók vagy oldatok általában dózis egységenként hasonló mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. Különösen jól használhatók bizonyos esetekben a lokális injekciós készítmények. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a példákra kívánnánk korlátozni. 1. példa 2,0 g N-[5(tenoil)-2-benzimidazolil]-karbamát, 80 ml víz és 120 ml izopropanol elegyét 50 °C-ra melegítjük, majd egy adagban 2,0 g nátrium-bórhidridet adunk az elegyhez, keverés közben. A reakcióelegyet 15 percen át 60 °C-on tartjuk. További 30 percen át 60 °C-on végzett reagáltatás után lehűtjük 35 a reakcióelegyet. Az izopropanolt csökkentett nyomáson távolítjuk el. A fehér terméket kiszűrjük, jól átmossuk vízzel és vákuumban szárítjuk. 1,7 g [ 5 -(2-tienil-hidroxi-metil-1 H-benzimidazol-2-ü ]-karbaminsav-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 40 300°C. Analízis eredmények a C14H14N3O3S összegképlet alapján: számított: C =55,43%, H =4,32%, N = 13,85%, talált: C =55,41%, H =4,30%, N = 14,15%. Rf (kloroform, metanol és 40%-os ammónium-hidroxid 90:10:1 arányú elegye, szilícium-dioxidon) = 0,50 (Rf = 0,66 a ketonnál) NMR spektrum (DNSO-d6): S(l) 3,75; S(l) 5,95; m(6) 6,80-7,46. 2. példa A következő komponenseket összekeverjük zselatin kapszulákba töltjük és napi 1—5 alkalommal, orálisan adagoljuk mitózis-ellenes kezelést igénylő betegeknek. N-[5-(2-tienil-hidroxi-metil)-l H-benzimidazol-2-il]-karbaminsav-metilészter 75 mg laktóz 100 mg keményítő 25 mg 65 talkum 50 mg 2
