181721. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a C-19393Sindex 2-es alul antibiotikumok előállítására
13 181721 14 azonban a C-19393S2 antibiotikum orális úton is, például tejcukorral keverve és kapszulákba töltve; orális alkalmazás esetén a napi adag 10-500 mg-kg, előnyösen 20—200 mg—kg lehet. Alkalmazható továbbá a találmány szerinti eljárással előállított C-19393S2 antibiotikum fertőtlenítőszerként is. így például folyékony fertőtlenítőszer-készítményt állíthatunk elő oly módon, hogy a C-19393S2 antibiotikumot desztillált vízben oldjuk 0,1—1,0 súly/tf.% koncentrációban, vagy kenőcsöt állíthatunk elő ilyen célra, amely 1 g fehér petrolátum vagy lanolin alapban 2—50 mg, előnyösen 5-20 mg C-19393S2 antibiotikumot tartalmaz; az ilyen kenőcs baktericid és fertőtlenítő kenőcsként alkalmazható a kéz-láb, szem, fül stb. fertőtlenítésére például a fentebb említett állatokon. A IV. táblázat adataiból az is látható, hogy a C-19393S2 antibiotikum béta-laktamáz-gátló aktivitással rendelkezik és ezért határozottan megnöveli a penicillin- vagy cefalosporin-rezisztens baktériumok szenzitivitását például ampicillinnel vagy cefotiammal szemben. Ezért a C—19393S2 antibiotikum eredményesen alkalmazható az ilyen baktériumokkal történt fertőzések gyógykezelésére is embereken, emlős állatokon, például egéren, patkányon vagy kutyán, valamint madarakon, például házi szárnyasokon, kacsán stb., penicillinnel vagy cefalosporinnal és ezek származékaival kombinálva. Amikor a C—19393s2 antibiotikumot más béta-laktám típusú szerekkel kombináltan alkalmazzuk például a béta-laktám típusú antibiotikumokkal szemben rezisztens Escherichia coli fertőzések gyógykezelésére, akkor célszerűen oly módon járunk el, hogy a C—19393S2 antibiotikum és például ampicillin egyenlő mennyiségeit oldjuk fiziológiai sóoldatban és az így készített injektálható oldatot adjuk be parenterálisan, például szubkután vagy intramuszkuláris úton, 0,1— 20 mg/kg, előnyösen 0,5-5 mg/kg napi adagokban. Ilyen célra is adható orálisan is a C-19393S2 antibiotikum, 1-200 mg/kg, előnyösen 5-100 mg/kg napi adagokban, olyan kapszulázott készítmények alakjában, amelyek egyenlő mennyiségi arányban tartalmaznak C-19393S2 antibiotikumot és például cefalexint. Ha a C-19393S2 antibiotikumot fertőtlenítőszerként alkalmazzuk, akkor erre a célra folyékony készítményt állíthatunk elő, például 0,1—10 súly/tf.% C-19393S2 antibiotikumot és 0,1-1,0 súly/tf.% benzilpenicillint tartalmazó vizes oldat alakjában; előállíthatunk fertőtlenítőszerként kenőcsöt is, amely 1 g fehér petrolátumban vagy lanolinban 5—20 mg C—19393S2 antibiotikumot és 5-20 mg benzilpenicillint tartalmaz. Az ilyen kenőcsök — amint ezt fentebb már említettük — például egyes testrészek, mint kéz, láb, szem, fül, stb. baktericid kezelésére illetőleg fertőtlenítésére alkalmazhatók emberen vagy a fentebb említett állatokon. A C—19393S2 antibiotikum hasznos kiindulási anyag további új típusú gyógyszerkészítmények szintéziséhez is. A találmány szerinti eljárással előállítható C—19393S2 antibiotikum vizes oldatban, a semleges pH-tartományban jó stabilitást mutat. Amint ezt fentebb már ismertettük, az MM—45 50 antibiotikum viszonylag hasonló jellegű a találmány szerinti eljárással előállítható C-19393S2 antibiotikumokhoz. Az MM—4550 antibiotikum azonban szerkezetileg eltér a C-19393S2 antibiotikumoktól; emellett az MM—4550 antibiotikummal azonos MC 696—SY2—A antibiotikum (vö.: Maeda és munkatársai, The Journal of Antibiotics, 30, 770-772, 1977) igen kevéssé stabil, amint ez például Umezawa és munkatársai (The Journal of Antibiotics, 26, 51—54, 1973) közleményéből kitűnik, míg a C—19393S2 antibiotikumok stabil vegyületek. A találmány szerinti eljárást közelebbről, további részleteiben az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincsen ezekre a konkrét példákra korlátozva. A példákban százalékokban megadott koncentrációk amennyiben más megadva nincs - súly/ /tí.%-ban értendők. 1. példa A Streptomyces sp. C-19393 törzs (IFO 1388b, ATCC 31486) kultúráját egy egyliteres Erlenmeyer-lombikban, 200 ml „T” tápközegen tenyésztjük spórák nyerése céljából. A kapott spórákat azután steril vízben szuszpendáljuk, 1,2 • 108 élő sejt/ml koncentrációban. Ezt a spóra-szuszpenziót steril vízben eredeti térfogatának tízszeresére hígítjuk és 1 ml ilyen hígított szuszpenziót alkalmazunk egy 200 ml-es Erlenmeyer lombikban levő 40 ml inokulum-tápközeg beoltására. Az inokulált tápközeget azután egy forgó rendszerű rázókészülékben, 28 °C hőmérsékleten 2 napig inkubáltatjuk. Az így kapott kultúrával azután egy 2 literes Sakaguchi-rázópalackban levő 500 ml tápközeget oltunk be és a beoltott tápközeget rázókészülékben 2 napig inkubáltatjuk 28 °C hőmérsékleten. Az így kapott inokulurn-kultúrát azután egy 50 literes rozsdamentes acél fermentor-tartányba visszük át, amely 30 liter tápközeget tartalmaz (ehhez előzőleg 15 ml Actocolt - a Takeda Chemical Industries, Ltd, japán cég gyártmánya - adunk), majd a fermentor tartalmát 30 liter/perc szellőztetés és 280 fordulat/perc keverés mellett 3 napig hagyjuk fejlődni 28 °C hőmérsékleten. Az így kapott fermentációs levet azután egy 1,2 m3 kultúra-tápközeget tartalmazó, 2 m3 űrtartalmú fermentor-tartányba visszük át és 30 DC hőmérsékleten 5 napig folytatjuk a fermentációt, 840 liter/perc levegőztetés és 180 fordulatperc keverés mellett. \ fentiek során alkalmazott inokulum-tápközeg literenként 20 g glükózt, 30 g oldható keményítőt, 10 g nyers szójalisztet, 10 g kukoricalekvárt, 5 g polipeptont (a Daigo Nutritive Chemicals, Ltd. japán cég gyártmánya), 3 g nátrium-kloridot és 5 g precipitált kalcium-karbonátot tartalmaz; pH-értékét sterilizálás előtt 7,0-ra állítjuk be. A kultúra-tápkö-7 5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
