181710. lajstromszámú szabadalom • Eljárás paromomicin-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 1817Í0 12 14. példa 4’-dezoxi-4’-epi-klór-paromomicin-szulfát A 13. példa szerint készített vegyidet 50 mg-ját vízben oldjuk, és 0,2 M kénsavoldatot adunk hozzá, amíg a pH 6,2 lesz. A kapott szulfát olvadáspontja 210 °C (bomlik). [a]o5 = +60° (c = 1,115; víz) Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű paromomicin-származékok - a képletben R.! jelentése hidrogénvagy klóratom - valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az (1) képletű 4’,6’- O-benzilidén-penta-N-benziloxikarbonil-paromomicint — a képletben Ph jelentése fenilcsoport, Bn jelentése benzilcsoport — 6-, 3’-, 2”-, 5”-, 3”’-, és 4”’-helyzetű hidroxilcsoportjait O-acilezzük vagy O-benzoilezzük, majd a kapott (2) általános képletű hexa-O-acil- vagy hexa-O-benzoil-4’,6’-O-benzilidén-penta-N-benzil-karbonil-paromomicint- a képletben A jelentése acil- vagy benzoilcsoport - hidrolizáljuk, az így nyert (3) általános képletű 6,3,,3”,5”,3”’,4”’-hexa-0-acil- vagy hexa-O-benzoil-penta-N-benziloxikarbonil-paromomicint — a képletben Bn és A jelentése a megadott — 6’-helyzetű hidroxilcsoportját szelektív benzoilezéssel 6’-0-benzoilcsoporttá alakítjuk, és a) 4’-dezoxi-paromomicin előállítására a kapott (4) általános képletű vegyületet - a képletben Ph, Bn és A jelentése a megadott — szulfuril-kloriddal klórozzuk, majd a kapott (5) általános képletű 4’-epi-klór-4’- dezoxi-származékot — a képletben Ph, Bn és A jelentése a megadott - tributil-ón-hidriddel és (6) általános képletű 4’-dezoxi-származékká — a képletben Ph, A és Bn jelentése a megadott — redukáljuk, amelyet hidrolízissel a (7) képletű 4’-dezoxi-penta-N-benziloxikarbonil-paromomicinné - a képletben Bn jelentése benzilcsoport — majd katalitikus hidrogénezéssel a (8) képletű 4’-dezoxi-paromomicinné alakítunk, vagy b) 4’-dezoxi-paromomicin előállítására a kapott (4) általános képletű vegyületet — a képletben Ph, Bn és A jelentése a megadott — szén-diszulfiddal, valamely erős bázissal és metil-jodiddal a megfelelő (9) általános képletű S-metil-ditiokarbonáttá — a képletben Ph, A és Bn jelentése a megadott — alakítjuk, majd az S-metil-ditiokarbonát-származékot tributil-ón-hidriddel a (6) általános képletű 4’-dez- 5 oxi-származékká — a képletben Ph, Bn és A jelentése a megadott - redukáljuk, amelyet hidrolízissel a (7) képletű 4’-dezoxi-penta- N-benziloxikarbonil-paromomicinné - a képletben Bn jelentése benzilcsoport —, majd katalitikus hidrogénezéssel a (8) 10 képletű 4’-dezoxi-paromomicinné alakítunk, vagy c) 4’-dezoxi-paromomicin előállítására a kapott (4) általános képletű vegyületet — a képletben Ph, Bn és A jelentése a megadott — valamely bázis jelenlétében feniltio-tiokarbonil-kloriddal kezelve a 15 megfelelő (10) általános képletű S-fenil-ditiokarbonáttá — a képletben Ph, Bn és A jelentése a megadott - alakítjuk, majd az S-fenil-ditiokarbonát-származékot tributil-ón-hidriddel a (6) általános képletű 4’-dezoxi-származékká a képletben Ph, Bn és 20 A jelentése a megadott - redukáljuk, amelyet hidrolízissel a (7) képletű 4’-dezoxi-penta- N-benziloxikarbonil-paromomicinné - a képletben Bn jelentése benzilcsoport -, majd katalitikus hidrogénezéssel a (8) képletű 4’-dezoxi-paromomicinné alakítunk, vagy 25 d) 4’-dezoxi-4’-epi-klór-paromomicin előállítására a kapott (4) általános képletű vegyületet — a képletben Ph, Bn és A jelentése a megadott - szulfuril-kloriddal kezelve klórozzuk, majd a kapott (5) álta-30 lános képletű 4’-epi-klór-4’-dezoxi-származékot - a képletben Ph, Bn és A jelentése a megadott - dezacetilezzük vagy debenzoilezzük, majd a kapott (11) képletű 4’-dezoxi-4’-epi-klór-penta-N-benziloxikarbonil-paromomicint — a képletben Bn jelentése benzil- 35 csoport — katalitikusán hidrogénezve a (12) képletű 4’-dezoxi-4’-epi-klór-paromomicinné alakítjuk, és kívánt esetben az a)-d) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk. 40 2. Eljárás elsősorban antibiotikus hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti a)—d) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet 45 - a képletben jelentése hidrogén- vagy klóratom — vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyászatban szokásos hordozóés/vagy segédanyagokkal keverjük össze és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 50 7 ábraoldal A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.4436 - Zrínyi Nyomda, Budapest 6
