181697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-amino-1,2-propándiol-származékok előállítására
37 181697 38 a) 3,4 g 2,5-dihidroxi-benzoesav-metilészter, 4,0 g trietil-amin és 4,3 g l-klór-2-brómetán 40 ml acetonitrillel készített oldatát 16 órán át visszafolyatással forraljuk. További 2,15 g l-klór-2-brómetán és 1,3 g trietil-amin hozzáadása után a reakcióelegyet még 5 órán át forraljuk, ezután lepároljuk, a maradékot 50 ml toluolban oldjuk, 10 ml vízzel, majd 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és 200 g szilikagélen kromatografáljuk. A toluollal eluált első frakciók tartalmazzák a nyers 5-(2-klór-etoxi)-szalicilsav-metilésztert, amelyet ilyen formában dolgozunk fel tovább. b) 5,76 g 5-(2-klóretoxi)-szalicilsav-metilészter és 9,6 g l-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-3-amino-2- propanol elegyét 100°-os olajfürdőn megolvasztunk és 1 órán át mágneses keverővei keverünk. A 11. példa analógiájára dolgozzuk fel és az l-[2-(3-metoxi-karbonil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4-(2- metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt kapjuk, amelyet ilyen formában dolgozunk fel tovább. 43. példa 6,5 g 5-(2-bróm-etoxi)-szalicilamid 60 ml dimetilformamiddal készített oldatához 3,4 g kálium-metán-szulfonátot adunk és az elegyet forrásban levő vízfürdőn keverés közben 3 órán át melegítjük. A sók kiszűrése után a szüredéket szárazra bepároljuk, csökkentett nyomáson és 50°-on. A bepárlási maradék 5-(2-metánszulfonil-oxi-etoxi)-szalicilamid. Ezt a 13. példa analógiájára, az ott ismertetett eljárással 8,9 g l-(2-allil-oxi-fenoxi)-3-amino-2-propanollal l-(2- -allil-oxi-fenoxi)-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-2-propanollá reagáltatjuk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk, a kapott termék olvadáspontja 147-148°; kitermelés az elméleti hozam 59%-a. 44. példa A 17. példában alkalmazott [2-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-2-propiniléter 10,2 g-ját 70 ml dioxánban oldunk, ezt követően 50 ml 36,5%-os hidrogén-kloridot adunk hozzá és az elegyet 48 órán át hagyjuk állni, zárt lombikban, szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten bepároljuk, a kapott maradékot ismét 50 ml dioxánnal elegyítjük és az oldószert csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten bepároljuk a maradék hidrogén-klorid eltávolítása céljából, és ekkor maradékként [2-(3-klór-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-2-propinilétert kapunk, amelyet 120 ml etanolban oldunk és 7,8 g 5-(2-amino-etoxi)-szalicilamiddal, 3,5 g kálium-karbonát jelenlétében visszafolyatással forralva keverünk és 3 órán át reagáltatunk. Az elegyet lehűtjük, a sókat kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten szárazra bepároljuk, amikor l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil- aminő ]-3-[2-(2-propinil-oxi)-fenoxi]-2-propanolt kapunk, amely etanolból átkristályosítva 140—141°-on olvad; a kitermelés az elméleti hozam 62,5%-a. Az eljárás egyik változata abból áll, hogy a maradékként kapott [2-(3-klór-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-2-propinilétert 90 ml dimetil-formamidban oldunk, 10,5 g p-toluolszulfonát-káliumsót adunk hozzá és az elegyet forrásban levő vízfürdőn keverés közben 3 órán át reagáltatjuk. Ezt követően a sókat kiszűrjük, a szüredéket betöményítjük csökkentett nyomáson és 50°-on és ekkor maradékként [2-(3-p-toluolszulfonil-oxi-2-hidroxi-propoxi)-fenilj- 2-propinilétert kapunk, amit 7,8 g 5-(2-amino-etoxi)-szalicilamiddal - a fent ismertetett módon - l-[2-(3-karbamoil-4- -hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[2-(2-propinil-oxi)-fenoxi]- 2-propanollá reagáltatunk; a kitermelés az elméleti hozam 61%-a. 45. példa A 42. példában leírt munkamódszerrel 2,05 g nyers l-[2-(3-metoxi-karbonil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt és 20 ml dioxánt és 1 g n-butil-amint reagáltatva l-[2-(3-N-n-butil-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt kapunk, amelyet metanolban átkristályosítunk, a kapott termék olvadáspontja 118-119°. A kitermelés az elméleti hozam 57%-a. 46. példa 8,0 g 1 -[2-(3-metoxi-karbonil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(2-propil-oxi-fenoxi)-2-propanol 20 ml etanollal készített oldatát 50 ml 33%-os etanolos metil-amin oldatával elegyítünk és zárt edényben 17 órán át 160-170°-on melegítünk. Az oldószer bepárlása után maradékként olajat kapunk, amelyet 20 ml metanolban oldunk és 5 n metanolos hidrogén-klorid oldattal semlegesítünk. Éter hozzáadása után zavarosodás kezdődik, és lassan az 1 - / 2 - [ 3 -(N-metil- karbamoil)4-hidroxi-fenoxi ]-etil-amino/-3-(2-propil-oxi-fenoxi)-2-propanol kristályosodik ki, amelynek olvadáspontja 114-116°; a kitermelés az elméleti hozam 88%-a. Ezzel analóg módon, 2,1 g piperidin felhasználásával, állíthatunk elő l-/2-[3-(N-piperidino-karbonil)-4- hidroxi-fenoxij-etil-amino/-3-(2-propil-oxi-fenoxi)-2-propanolt sűrűn folyó olajként, amelynek infravörös és 'H-NMR spektruma a megadott szerkezettel összeegyeztethető és amelynek Rf értéke 0,70, vékonyrétegkromatografálással szilikagélen, etil-acetát-etanol-tömény ammónium-hidroxidot alkalmazva futtatószerként (az elegy aránya 24 :12 : : 4); a kitermelés kb. az elméleti hozam 89%-a. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű 3-amino-l,2-propándiol-származékok, valamint savaddiciós sóinak előállítására, amely képletben Ar jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal, karbamoil-(l-4 szénatom-19 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
