181689. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidro-asz-triazino [5,6-c] kinolin-származékok előállítására
7 181689 8 kontroll csoport átlagát ól való eltérést (a gátlást) százalékban fejeztük ki. A kapott eredményeket a VII. táblázat tartalmazza, összehasonlító anyagként amitriptilint alkalmaztunk. VII. táblázat T etrabenazin-antagonizmus Vegyidet (példa száma) EDS0 p.o. mg/ kg Terápiás index 8 20 100 10 14,5 138 11 54 37 amitriptilin 12 19 Biológiai hatásuk következtében az (I) általános képletű dihidro-asz-triazinio[ 5,6-c]kinolin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddídós sóik felhasználhatók gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. A gyógyszerkészítményeket a fenti hatóanyagokból a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagok és kívánt esetben további biológiailag hatásos szer/szerek alkalmazásával, önmagában ismert módon állíthatjuk elő. Célszerűen orálisan beadható gyógyszerformákat, így tablettát, kapszulát, drazsét, oldatot, szuszpenziót, stb. vagy parenterálisan beadható gyógyszerformákat, így steril oldatot vagy szuszpenziót készítünk. Az orálisan beadható gyógyszerkészítmények vivőanyagként például kötőanyagokat, így zselatint, szorbitot, polivinilpirrolidont; töltőanyagokat, például laktózt, cukrot, keményítőt, kalciumfoszfá tot; tablettázási segédanyagokat, így magnéziumsztearátot, talkumot, polietilénglikolt, szilíciumdioxi dot; nedvesítőszert, például nátriumlaurilszulfátot tartalmazhatnak. A cseppfolyós gyógyszerkészítmények vivőanyagként célszerűen szuszpendáló szereket, például szorbitot, cukoroldatot, zselatint, karboxi-metil-cellulózt; emulgeáló szereket, így szorbitán-monooleátot; oldószereket, így olajokat, olajos észtereket, gli cint, propilénglikolt, etüalkoholt; tartósító szereket, például p-hidroxi-benzoesav-metilésztert tartalmazhatnak. Kívánt esetben a gyógyszerkészítmények önmagukban ismert ízesítő és színező anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa l-Acetil-3-pentil-l ,2-dihidro-asz-triazino [5,6-c]kinolin 13,0 g (0,045 mól) 3-pentil-l,2-dihidro-asz-triazino[5,6-c]-kinolin-hidrokloridot 30 ml ecetsavanhidriddel 15 percig forraltunk. A kiindulási vegyidet 5 perces fonalás után feloldódott és további 5 perc múlva megkezdődött a termék kiválása paprikapiros kristályok formájában. A kivált kristályokat hűtés után szűrtük, etilacetáttal mostuk. 11,2 g (74,8%) 1 -acetil-3-pentil-l ,2-dihidro-asz-triazino[5,6-c]kinolin-hidrokloridot kaptunk, op.: 212—213 X. 6,0 g (0,018 mól) l-acetil-3-pentil-l,2-dihidro-asz-triazino[5,6-c]kinolin-hidrokloridot 40 ml vízben szuszpendáltunk és a szuszpenzió pH-ját tömény nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 7-re állítottuk. A kapott sárga kristályokat szűrtük, vízzel mostuk. 5,26 g (98,5%) cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 178-180 °C. 2. példa 1,2-Diacetil-3-pen til-1,2-dihidro-asz-triazino [5,6-c]kinolin 9,5 g (0,032 mól) l-acetil-3-pentil-l,2-dihidro-asz-triazino[5,6-c]kinolint 85 ml ecetsavanhidriddel 4 órán át forraltunk, majd a kapott oldatot vízre öntöttük. A kivált halványsárga kristályokat szűrtük, vízzel mostuk. 9,25 g (85,3%) cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 116—117 °C. 3. példa 4-Acetil-3-fenil-l ,4-dihidio-asz-triazino [5,6-c]kinolin 10,0 g (0,033 mól) 3-fenil-l,4-dihidro-asz-triazino[5,6-c]kinolin-hidrokloridot 20 ml ecetsavanhidriddel 1 órán át forraltunk. A reakcióidő alatt a kiindulási vegyidet sötétliía színe eltűnt és a termék téglaszínű kristályok formájában vált ki az elegyből. 6,2 g (55,6%) 4-acetü-3-fenil-l ,4-dihidro-asz-triazino[5,6-c]kinolin-hidrokloridot kaptunk, op.: 256-258 ”C. 6,2g (0,018 mól) 4-acetil-3-fenil-l,4-dihidro-asz-triazino-[5,6-c] kinolin-hidrokloridot 100 ml vízben szuszpendáltunk és a pH-t tömény nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7-re állítottuk. A kapott sárga kristályokat szűrtük, vízzel mostuk. 5,0 g (92%) cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 267-268 °C. 4. példa 1,4-Diacetil-3-fenil-l ,4-dihidro-asz-triazino [5,6-c]kinolin 10,0 g (0,033 mól) 3-fenil-l,4-dihidro-asz-triazino[5,6-cj kinolin-hidrokloridot 50 ml ecetsavanhidriddel együtt 3 órán át forraltunk. A kapott oldatot vízre öntöttük, a megszilárduló kristályokat szűrtük, vízzel mostuk. 7,0 g (68%) cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 200-202 °C. Ugyanehhez a vegyülethez jutunk, ha a 3. példa szerint előállított 4-acetil-3-fenil-l,3-dihidro-asz-triazino [5,6-c]kinolint vagy sóját ecetsavanhidriddel tovább forraljuk. S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
