181686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alkilezett szteroid-származékok előállítására
9 181686 10 10. példa Kálium- 7a-(3-butenil)-17ß-hidroxi-3-oxo-( 17a)-pregn-4-én-21-karboxilát A 9. példa eljárása szerint előállított, 2 g 7a-izomerhez 7 ml vizet és 3,5 ml 1,38 N etanolos kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 30 percig viszszafolyatás közben melegítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz acetont adunk, a szilárd anyagot szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. Az eljárással 2,2 g terméket kapunk. [a]D = +39° ± 1° (1%, víz). Elemzési eredmény: C26H37O4K 1,25 H20 Számított: C = 65,72%; H = 8,38%; Mért: C = 65,7%; H = 8,3%. 11. példa 17ß-Hidroxi-3-oxo-7a-benzil-(l 7a)-pregn-4-én-21 -karbonsav-7-lakton 135 mg réz(II)-klorid, 84 mg lítium-klorid és 5 ml tetrahidrofurán keverékéhez 30 ml tetrahidrofuránban oldott 1,7 g kanrenont adunk. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 40 perc alatt 14,3 ml 0,7 M éteres benzil-magnézium-bromid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 10 ml 5 N sósavval megsavanyítjuk, 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-ldorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra bepároljuk. A maradékot szilikagélen, benzol : etil-acetáteleggyel (70 : 30) eluálva kromatografáljuk. Az eljárással kapott két termék:- 1,2 g a-izomer, mely metil-etil-ketonból átkristályosítható. Olvadáspont 258 °C. [a]D = +2,5° ±1° (1%, kloroform). - 0,15 g ß-izomer, etanolból átkristályosítható. Olvadáspont 220 °C. 12. példa 17ß-hidroxi-3-oxo-7a-propil-(l 7a)-pregn-4-én-karbonsav 1,5 g 1 7ß-hidroxi-3-oxo-7a-propil-(17a)pregn-4-én-21-karbonsav-nátriumsót (a 3. példa szerint előállítva) 30 ml vízben oldunk. Az oldatot leszűrjük, majd keverés közben 31,5 ml 0,1 n sósav-oldatot adunk a szűrlethez. Szuszpenziót kapunk, amit elkülönítünk, vízzel mossuk, szárítjuk. 1,272 g cím szerinti terméket kapunk. Rf: 0,24 (a futtatáshoz metilénklorid és etanol 9 :1 arányú elegyét használjuk.) Analízis: C25H3804 1/2 H20 képletre Számított: C = 72,95%, H = 9,55%, H20 = 2,19%; Mért: C =73,2%, H = 9,4%, H20 =2,6%. 13. példa Gyógyászati készítmény Aktív alkotórészként 50 mg 2. példa eljárása szerint előállított vegyületet tartalmazó tablettákat készítünk. 2. példa terméke Hordozóanyag (talkum, keményítő, magnézium-sztearát) 14. példa Gyógyászati készítmény Aktív alkotórészként 30 mg 3. példa eljárása szerint előállított vegyületet tartalmazó tablettákat készítünk. 3. példa terméke 30 mg Hordozóanyag (talkum, keményítő, magnézium-sztearát) A 2. és 3. példa termékének, valamint a 2. példa terméke 7a-metil homológjának [J. Org. Chem. Soc. 26, 3077-83 (1961)], a következőkben A, B és C termékek, farmakológiai vizsgálata I Anti-aldoszteron aktivitás vizsgálata: 1. A és C termékek A vizsgálatot KAGAWA C. M. (P. S. E. B. M. 1958, 99, 705) és MARCUS (Endocrinology 1952, 50, 286) módszerével folytattuk le. Eljárás a következő: A diurézis előtt 7 nappal hím, 180 g súlyú, Sprague Dawley SPF IFFA CREDO patkányokon mellékveseeltávolítást végeztünk. A műtétet érzéstelenítés közben, Imaigen (Ketamin) 100 mg/kg arányban történő intraperitoneális adagolásával folytattuk le. A műtéttől a kísérlet előtti napig az állatok ivóvízként fiziológiai szérumot kaptak. Diurézis előtt az állatokat 17 óra hosszat éheztettük, majd a fiziológiai szérum helyett az állatoknak 5% glükózt tartalmazó vizet adtunk. A teszt-termékeket a vizsgálati ketrecbe zárás előtt 1 órával orálisan adagoltuk. Az állatoknak diuréziskor túladagolva sóoldatot, intraperitoneálisan patkányonként 5 ml 9%-os fiziológiai szérumot, és szubkután 2,5%-os alkoholos oldatban 1 Aig/kg aldoszteron-monoacetátot adtunk. A patkányokat ezután élelem és ital nélkül 4 óra hosszat diurézis mérésére szolgáló ketrecbe tettük. Ezen időtartam végén az állatok hólyagjának nyomásával az állatokat erőltetett vizeletürítésre késztettük. és a felfogott vizelet térfogatát mértük. A ketrecek és az üvegedények öblítése után a vizeletet 50 ml-re kiegészítettük. Ebből az oldatból a vizelet nátrium- és káliumtartalmát lángfotometriás analízissel meghatároztuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
