181663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo [b] tiofén-3-karboxamid és sóinak az előállítására
7 181663 8 például a különböző hatóanyagdózisokat jelölhetik vagy azonosításra szolgálhatnak. További orálisan adagolható gyógyászati készítmények a kemény zselatin kapszulák, valamint a zselatinból és lágyítóból készített lágy, lezárt kapszulák, ahol a lágyító glicerin vagy szorbit lehet. A kemény kapszulák a hatóanyagot szemcse alakjában, például töltőanyagokkal, így lakt ózzál, kötőanyagokkal, így keményítővel és/vagy csúsztató anyagokkal, így talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal készített keverék alakjában tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, így zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolokban van feloldva vagy szuszpendálva, amelyhez szintén adhatunk stabilizátorokat. Rektálisan alkalmazható gyógyászati készítményekként például a kúpok jönnek szóba, amelyek a hatóanyag és kúp-alapmassza kombinációjából állnak az alapmasszához például természetes vagy szintetikus triglicerideket, paraffinszénhidrogéneket, polietilénglikolokat vagy hosszabb szénláncú alkanolokat használhatunk. Alkalmazhatunk továbbá zselatinos rektális kapszulákat is, amelyek a hatóanyag és egy alapmassza kombinációjából állnak; alapmasszaként például a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinszénhidrogének jönnek szóba. Parenterális adagoláshoz elsősorban a hatóanyag vízoldható formáinak, például vízoldható sójának a vizes oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, így a megfelelő olajos injekció-szuszpenziók felelnek meg, ahol alkalmas lipofil oldószereket vagy vehiculumokat használunk, így zsíros olajokat, például szézámolajat vagy szintetikus zsírsavésztereket, például etiloleátot vagy triglicerideket, megfelelnek továbbá a vizes injekció-szuszpenziók, amelyek viszkozitást növelő anyagokat, például nátriumkarboximetilcellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat tartalmaznak. A helyileg alkalmazható gyógyászati készítmények például a bőr kezelésére használható oldatok és krémek lehetnek, amelyek egy folyékony vagy féligszilárd olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban emulziót tartalmaznak, lehetnek továbbá kenőcsök (ezek előnyösen konzerválószert is tartalmaznak), szem kezelésére szolgáló szemcseppek, amelyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldatban tartalmazzák vagy pedig szemkenőcsök, amelyeket előnyösen steril alakban állítunk elő, az orr kezelésére szolgáló porok, aeroszolok és permetek (hasonlóan a légutak kezelésére használható, fentiekben leírt készítményekhez), valamint durva porok, amelyek gyors inhalálással, orrlyukon keresztül adagolhatok és orrcsöppek, amelyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldatban tartalmazzák, vagy a szájüreg helyi kezelésére szolgáló bonbonok, amelyek a hatóanyagot egy általában cukorból és gumiarábikumból vagy tragant mézgából készített masszában tartalmazzák, amely masszához ízesítőanyagokat is adhatunk, valamint a pasztillák, amelyek a hatóanyagot közömbös masszában, például zselatinból és glicerinből vagy cukorból és gumiarábikumból előállított masszában tartalmazzák. A készítményeket — amint a fentiekben már említettük - különösen gyulladásgátlókként, fájdalom4 csillapítókként, uricosuricumokként, antiallergiás szerekként és/vagy thrombolytikumokként alkalmazhatjuk. A napi adag, amely elsősorban a kezelendő szervezet állapotától és/vagy az indikációtól függ, körülbelül 70 kg-os melegvérűek esetén körülbelül 300 mg és körülbelül 1 g közötti. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 2,4 g, 50%-os nátriumhidrid-ásványolaj diszperzió 100 ml hexametilfoszforsavtriamiddal készített szuszpenzióját hűtés közben cseppenként összekeverjük 7,5 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofén 50 ml hexametilfoszforsavtriamiddal készített oldatával, eközben az elegy hőmérsékletét 15 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet fél órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd külső hűtés közben hozzácsöpögtetjük 52 g N-(2-tienil)-karbaminsavfenilészter 50 ml hexametilfoszforsavtriamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 200 ml 2n sósav-oldat és 1000 ml jeges víz elegyébe öntjük. Olajszerű anyag válik ki, amely körülbelül 2 óra múlva kikristályosodik. A kristályos terméket az oldószer eltávolítása után 2n nátriumhidroxid-oldatban feloldjuk, és az oldatot etilacetáttal négy alkalommal mossuk. A szerves fázist ezután vizzel mossuk, a vizes fázisokat egyesítjük, 1-es pH-érték eléréséig megsavanyítjuk, a nyersterméket leszűrjük, és tetrahidrofurán-éter elegyből átkristályosítjuk. Ily módon N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-3- -benzojb] tiofénkarboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 142-144 °C (bomlás). 2. példa 0,8 g N-(2-tienil)-2-acetamino-benzo[b]tiofén-3- -karboxamidot 5 ml etanol, 2,5 ml víz és 2,5 ml tömény sósav elegyében szuszpendálunk, majd 7,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, leszűrjük és vízzel utánamossuk. Ezután híg nátriumhidroxid-oldatban felvesszük, az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a vizes fázist megsavanyítjuk, és a kivált N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofén-karboxamidot leszűrjük; olvadáspont: 142-144 °C (bomlás). A kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő. Szulfonáló lombikba bemérünk 3 g magnéziumforgácsot és 30 ml vízmentes tetrahidrofuránt, és etilmagnéziumbromid előállítása céljából 13,5 g etilbromidot adunk hozzá. A magnézium feloldódása után becsöpögtetjük 6,1 g 2-amino-tiofén 60 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát, az elegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd további 15 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután szobahőmérsékleten becsöpögtetjük 8 g 2-acetamido-benzo [b]tiofén-3-karbonsavészter 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített 5 10 15 . 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
