181657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

17

181657

18

Kitermelés: 2,2 g (anti-forma?).

NMR (60 MHz; S CD3OD-ben): 7,5—7,2 (m; fenil);

5,75 (d; 7-H); 2,05 (s; —O—CO—CH3). MHK (E/ml).

E. coli 183/58; 8—16.

28. példa

2-fenil-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-ecetsav

A 26. példa szerint kapott vegyidet 5,0 g-ját 100 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk és 4,05 ml tionil-klorid 20 ml metilén-kloriddal készített oldatával elegyítjük. Az elegyet egy éjszakán át kevertetjük, a csapadékot leszűrjük, metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 1,75 g.

Olvadásponté körülbelül 125 °C (bomlás).

29. példa

7-[2-fenil-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acetamido]-3-acetoxi-metíl-3-cefem-4-karbonsav

1,08 g 7-amino-cefaloszporánsavat 20 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és 1,0 ml trietil-aminnal elegyítjük. Az elegyet 5 percen át 0 °C-on kevertetjük. Ehhez az oldathoz a 28. példa szerint kapott anyag 1 g-ját adjuk, az elegyet 3 órán át 20 °C-on kevertetjük, vízzel hígítjuk és etil-acetátos kirázással extraháljuk. A vizes fázist pH 2-re savanyítjuk és azután etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterrel kezeljük. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Kitermelés : 2,2 g.

Ennek az anyagnak az 5%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonátos oldatát pH 2-re savanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.

Kitermelés: 0,6 g (jj-n-forma?).

NMR (60 MHz; 8 CD3OD-ben): 6,0 (d; 7-H); 2,05 (s; —O—CO—CH3).

MHK (E/ml): E. coli 183/58: =S0,25.

30. példa

7-[-(2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-N--(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acedamido]-3-[(2--metiI-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav

A elegy

A 3. példa szerint kapott vegyület 1,9 g-ját 40 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk és 0,8 ml trietil-aminnal elegyítjük. Az elegyet —40 °C-ra hűtjük és 5 csepp 3-dimetil-amino-propanollal és 0,53 ml klór-hangyasavas etil-észterrel elegyítjük. Az elegyet 25 percen át kevertetjük és —60 °C-ra hűtjük.

B elegy

2,0 g 7-amino-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsavat 40 ml metilén-klorid és 2,4 ml

trietil-amin elegyében szuszpendálunk és az elegyet 0 °C-ra hűtjük.

A B elegyet az A elegyhez adjuk és a kapott elegyet -60 "C-ra hűtjük. Ezután az elegyet 3,5 órán át 20 °C- on kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, a metilén-kloridot lepároljuk, a vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, pH 1,8- ra savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A megszárított szerves fázist vákuumban erősen bepároljuk, a csapadékot leszűrjük és szárítjuk.

Kitermelés: 1,4 g.

IR-spektrum (nujol): 1770, 1720, 1550 cm-1.

31. példa

7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acetamido]-3-[(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav

A 30. példa szerint kapott anyag 0,7 g-ját és 14 ml trifluor-ecetsavat 45 percen át 20 °C-on állni hagyunk. Az elegyet azután 140 ml éterbe öntjük, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk.

Kitermelés : 0,7 g.

IR-spektrum (nujol; karboniltartomány): 1770, 1710, 1650 és 1550 cm-1.

MHK (E. coli T 7): 0,25 E/ml.

32. példa

7-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)--N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acetamido]-3--[(2-metil-l,3,4-oxadiazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4--karbonsav

A elegy

A 3. példa szerint kapott anyag 1,9 g-ját 40 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk és 0,8 ml trietil-aminnal elegyítjük. Az elegyet —40 °C-ra hűtjük és 5 csepp 3-dimetil-amino-propanollal és 0,53 ml klór-hangyasavas etil-észterrel elegyítjük. Az elegyet 25 percen át kevertetjük és azután —60 °C-ra hűtjük.

B elegy

2 g 7-amino-3-(2-metil-l,3,4-oxadiazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsavat 40 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, 0 °C-ra hűtjük és 2,4 ml trietil-aminnal elegyítjük.

A B elegyet az A elegyhez adjuk és a kapott elegyet -60 °C-ra hűtjük. Ezután az elegyet 20 °C-on 3 órán át kevertetjük, vízzel hígítjuk és a metilén-kloridot lepároljuk. A vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, pH 1,8-ra savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A megszárított szerves fázist vákuumban erősen bepároljuk, a csapadékot leszűrjük és szárítjuk.

Kitermelés : 2,3 g.

IR-spektrum (nujol; karboniltartomány): 1780, 1720 és

1550 cm-1.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9