181657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 181657 22 2 g ammónium-klorid 35 ml vízzel készült oldatához, és a pH-értéket 6,5-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, háromszor átmossuk vízzel, majd az egyesített vizes fázisokat háromszor átrázzuk etil-acetáttal. Az elegyet 50 ml etil-acetáttal elegyítjük, majd a pH-értéket keverés közben 1,8-ra állítjuk be. Az etil-acetátot elválasztjuk és a vizes fázist további két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az etilacetátot eltávolítjuk. 2,2 g 7-[anti-2-(6-terc-butoxi-karbonil-amino-pirid-2-il)-2-(N-imidazolidin-2-on-l-il-imino)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR-spektrum (nujol): 3600—2200, 1775, 1715, 1533, 1517, 1230,1153, 1068,1030 cm“1. NMR-spektrum t=2,0 (1H), 2,2 (1H), 2,85 (1H), 4,2 ÜH), 4,84 (1H), 4,85 dH), 5,12 (1H), 6,33 (1H), 6,45 (1H), 6,67 (2H), 6,78 (2H), 7,93 (3H), és 8,47 (9H) ppm. 36. példa 7-[szin-2-(6-Amino-pirid-2-il)-2-(N-imidazolidin-2--on-l-il-imino)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-trifluor-ecetsav-adduktum 1,9 g 7-[anti-2-(6-terc-butoxi-karbonil-amino-pirid-2- -il)-2-(N-imidazolidin-2-on-l-il-imino)-acetamido]-3- -cefem-4-karbonsavat 35 ml trifluor-ecetsavban keverünk 1 órán át, szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután keverés közben —50 °C-ra lehűtött éterbe öntjük. A kapott reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, kiszívatjuk és éterrel mossuk. A kapott anyagot 30 percen át ismét 30 ml éterrel keverjük, majd ismét leszívatjuk és éterrel mossuk. A terméket vákuum-exszikkátorban, foszfor-pentoxid felett szárítva 1,2 g cím szerinti adduktumhoz jutunk. IR-spektrum (nujol): 3600—2300, 1780—1760, 1720, 1658,1610,1280,1232,1135,1070, 1035 és 728 cm“1. NMR-spektrum t=2,05 (1H), 2,96 (1H), 3,02 (1H), 3,96 (1H), 4,75 (1H), 4,85 (1H), 5,2 (1H), 5,84 (2H), 6,27 (1H), 6,36 (2H), 6,47 (1H) és 7,93 (3H) ppm. 37. példa 7-[anti-2-(6-terc-Butoxi-karbonil-amino-pirid-2-il)-2--N-imidazolidin-2-on-l-il-imino)-acetamido]-3'-dezacetoxi-3'-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tio)-3--cefem-4-karbonsav A 35. példa D elegyének előállítása szerint 1,4 g anti-2-(6-amino-pirid-2-il)-2-(N-imidazolidin-2-on-l-il-imino)-ecetsavat 1,8 g 7-amino-3'-dezacetoxi-3'-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il-tio)-3-cefem-4-karbonsawaI reagáltatunk. 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum: 3600—2300, 1770, 1610,1565, 1322, 1247, 956 cm-1. NMR-spektrum (DMSO-d6) t=2,0—2,25 (2H), 2,4 (1H), 2,9 (1H), 4,2 (1H), 4,85 (1H), 5,4 (1H), 5,65 (1H), 6,25 (1H), 6,5 (1H), 6,7—7,1 (4H), 7,27 (3H) és 8,5 (9H) ppm................... 7-[szin-2-(6-Amino-pirid-2-il)-2-(N-imidazolidin-2- -on-l-il-imino)-acetamido]-3'-dezacetoxi-3'-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il-tio)-3-cefem-4-karbonsav-trifluor-ecetsav-adduktum A 36. példában ismertetett módon 0,5 g 7-[anti-2- -(6-terc-butoxi-karbonil-amino-pirid-2-il)-2-(N-imidazolidin-2-on-l-il-iminp)-acetamido]-3'-dezacetoxi-3'-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il-tio)-3-cefem-4-karbonsavat trifluor-ecetsavval reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,4 g mennyiségben. IR-spektrum: 3600—220, 1772, 1720, 1660, 1605, 1540, 1280 cm“1. NMR-spektrum t=2,15 (1H), 3,05 (2H), 4,1 (1H), 4,8 (1H), 5,47 (1H), 5,77 (1H), 5,9 (2H), 6,2 (1H), 6,36 (1H), 6,5 (2H), 7,34 (3H) ppm. 38. példa 39. példa 2-(2-terc-Butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-N-(N-fenil-szulfonil-amido)-2-iminoecetsav 1 g a 2. példa szerint előállított anyag, 15 ml etanol és 0,63 g benzol-szulfonsav-hidrazid elegyét 24 órán át 20 °C-on keverjük, a kivált csapadékot szívatással kiszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. Kitermelés : 0,6 g cím szerinti vegyület. Olvadáspont : 193 C (bomlik). NMR-spektrum (60 MHzm ppm, CDCl3/CD3OD) : 7,4 (s, 1H, tiazolidin 5-H). IR-spektrum (nujol, karbonil-tartomány) : 1735, 1620, 1585, 1550 cm“1. 40. példa 7-[2-(2-terc-Butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-N-(N-fenil-szulfonil-amido)-2-imino-acetamido]-3--acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav A 4. példában ismertetett módon, 1,5 g a 39. példa szerint előállított anyagból, 20 ml diklór-metánból, 0,5 ml trietil-aminból, 0,02 ml 3-dimetiI-amino-propanolból és 0,34 ml klórhangyasav-etilészterből „A elegyet” állítunk elő, az elegyet hűtőfürdőre helyezzük, majd szobahőmérsékleten keverjük. Ezután egy éjszakán át 0—5 °C-on állni hagyjuk, és az el nem reagált, 39. példa szerinti kiindulási anyagot (0,25 g) kiszívatjuk. A —60 °C-ra lehűtött szűrlethez egy a 4. példa szerint előállított, 0,8 g 7-amino-3-cefem-4-karbonsavból, 10 ml diklór-metánból és 0,8 ml trietil-aminból álló „B elegyet” adunk, amelynek hőmérsékletét 0 °C-ra állítjuk be. A kapott elegyet további 40 percben —60 °C-on, majd 2—3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet rotációs bepárlón bepároljuk, a maradékot vízzel és etil-acetáttal elegyítjük, a vizes fázist elválasztjuk, és a reakcióelegy pH-ját 2-re állítjuk be. A megszárított etil-acetátos extrák tűmből forgó bepárlón végzett bepárlás után olajos anyag marad visz-5 10 1.1 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
