181588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antikonvulzív hatású N index 4-es fönt-szubsztituált tetrahidro-1,2,4-oxodiazin-5-on-származékok előállítására
5 181588 6 hány százalékánál jelentkezett inkoordináció, azaz az állatok hány %-a esett le a forgórúdról 120 másodpercen belül. 3. Akut toxikusság A vegyületek toxikusságát egyszeri, különböző nagyságú adagok orális beadása után 14 napos megfigyeléssel vizsgáltuk. Az LD50-értéket (50%-ban letális adag) a 14 nap alatt elhullott állatok %-aránya alapján számítottuk ki, probit-analízissel TPA/101 számítógép segítségével. 5 A fenti vizsgálatokhoz összehasonlítási alapként (referencia-anyagként) difenil-hidantoint és 3-metiI-5-etiI-5- -fenil-hidantoint alkalmaztunk. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze: (I) általános képletű vegyületek Ra R3 R4 MES Gáti Pl TE ás, °/0 T KI RR ld50 mg/kg p. 0. CHjCO— c6h5-ch3— 40 20 0 20 800 CHjCO— c6h5-C2H5 -0 20 0 20 800 CHjCO— c6h5-n_c6Hl3 0 40 0 0 800 CHjCO— C6H5-hoch2— 60 40 0 20 800 CHjCO— c6h5-cich2— 40 0 0 40 800 CHjCO— QH5-ch3cooch2— 70 60 0 40 800 CH3CO— Q,h5-c6h5—coo—ch2— 40 70 0 40 800 CH3CO— Qh5-3,4,5-trimetoxi-benzoiloximetil-30 0 0 0 800 difenil-hidantoin 90 80 0 70 279 3-metil-5-etil-5-fenil-hidantoin 10 50 0 50 476 A táblázatból kitűnik, hogy a vizsgált (I) általános képletű vegyületek túlnyomó többsége jelentős antikonvulzív hatással rendelkezik, izom-inkoordinációt kisebb mértékben okoznak, mint a hidantoin-származékok, toxikusságuk pedig lényegesen kisebb, tehát terápiás szélességük jóval nagyobb az ismert hasonló hatású vegyületekénél. Ennek alapján az új (I) általános képletű vegyületek előnyösebben alkalmazhatók epilepsziák gyógykezelésére, mint az ismert és e célra a legkiterjedtebben alkalmazott hidantoin-származékok. A találmány szerint előállítható vegyületeket a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában használhatjuk fel a gyógyászatban. Az ilyen gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket enterális vagy parenterális beadásra alkalmas szerves vagy szervetlen vivő anyagok és adott esetben egyéb szokásos gyógyszerészeti segédanyagok kíséretében tartalmazzák. A készítmények lehetnek tabletták, injekciók a szokásos kiszerelési formában, de lehetnek híg vagy tömény szsuszpenziók vagy emulziók is. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik ; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincsen e példák tartalmára korlátozva. A példákban alkalmazott rövidítések megfelelnek a IUPAC előírásainak. A példákban leírt vegyületek olvadáspontját dr. Tottoli-féle (Büchi) olvadáspontmérő készülékben határoztuk meg. A vékonyréteg-kromatogramokat Stahl szerint készített „Kieselgel GF254” (Merck) ibolyántúli fényre érzékenyített szilikagél-rétegen készítettük. A kromatogramok kifejlesztésére a következő oldószer-elegyet használtuk: „A” benzol—aceton 1:1. A vékonyréteg-kromatogrammok előhívása az esetek többségében a következő három módszer valamelyikével vagy ezek együttes alkalmazásával történt : 1. ibolyántúli besugárzás 254 nm hullámhosszon, 2. kezelés jódgőzökkel, 3. tolidin/kalium-jodid permet klórozás után. Az előállított vegyületek szerkezeti azonosítása elemanalízissel, infravörös (IR) és lH-magmágneses rezonancia (NMR) spektrumaik alapján történt. Az IR spektrumokat „Perkin-Elmer 257”, az NMR színképeket pedig „Varian EM—60” készüléken vettük fel. A reakcióelegyek feldolgozása során az oldatok csökkentett nyomáson történő bepárlását „Rotavapor R” (Büchi) vákuum-bepárlón végeztük, 50 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten. 1. példa 2-Benziloxikarbonil-3-fenil-4-metil-tetrahidro-l,2,4--oxadiazin-5-on előállítása („a” módszer) 2,29 g (9,6 mmol) a-(benziloxikarbonil-amino-oxi)-N-metil-acetamid, 2,0 ml (19,8 mól) benzaldehid és 0,3 g kámfor-10-szulfonsav elegyét 40 ml benzolban 3 napig forraljuk Marcusson-féle vízelválasztó feltéttel felszerelt visszafolyató hűtő alkalmazásával, a reakció folyamán keletkező víz folyamatos eltávolítása közben. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük és a reakció befejeztével — ami körülbelül 24 órát vesz igénybe — a reakcióelegyet száiazra pároljuk, majd a maradékot 5 ml éter és 20 ml hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 1,65 g 2-benziloxikarbonil-3-fenil-4-metil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 50%-a) kapunk; op.: 82—83 °C; R*=0,7. Elemzési adatok a Cl8H18N204 képlet (molekulasúly 326,35) alapján: 30 35 40 45 50 55 60 65 3
