181548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-tienil-malonsav és alkálifémsója előállítására
181548 csökkentett nyomás létesítésével. Ha az ammónia eltávolításáról nem gondoskodunk, a reakció lassabban játszódik le. A hidrolízis teljes lejátszódása után a (II) általános képletű vegyületet elkülöníthetjük például úgy, hogy valamilyen vízzel nem elegyedő oldószerrel, úgymint metil-izobutil-ketonnal mossuk célszerűen 5,5—6 pH-n, hogy eltávolítsuk a melléktermékeket, majd megsavanyítjuk a reakcióelegyet, például sósavval, és a kapott, 3-tienil-malonsavat tartalmazó vizes oldatot vízzel nem elegyedő oldószerrel, például metilizobutil-ketonnal extraháljuk. A (II) általános képletű sót kicsaphatjuk az oldatból valamilyen alkánsav alkálifémsójának hozzáadásával. Kicsapó sóként előnyösen alkálifém-etil-hexoátot, elsősorban nátrium-etil-hexoátot alkalmazunk, és célszerűen ugyanabban az oldószerben oldjuk, mint ami a nyers 3-tienil-malonsav oldószere. Az így lecsapott 3-tienil-malonátoí nem szükséges tovább tisztítani. A lecsapás önmagában elegendő a szennyezések eltávolítására a reakcióelegyből, melyek egyébként nehezítenék a 3-tienil-malonsav elkülönítését. Az elkülönített (II) általános képletű sót egyszerűen átalakíthatjuk a szabad savvá ismert módszerekkel, például vizes oldatához sósavat adva. Gyakran előnyös beoltani az oldatot egy 3-tienil-malonsav kristállyal a kristályosodás elősegítésére. A 3-tienil-malonsav átalakítása az (I) általános képletű penicillinné bármilyen megfelelő módszerrel elvégezhető. Különösen az 1 004 670, az 1 125 557, az 1 133 886 és az 1 197 973 sz. nagy-britanniaí szabadalmi leírásokban ismertetett módszerek alkalmazhatók előnyösen. A találmány szerinti eljárás egyik lényeges előnye, hogy a kiindulási anyagok technikai minőségben alkalmazhatók, így például a (IV) általános képletű 3-tienil-ciano-acetát 70%-os tisztaságú vagy még ennél szennyezettebb formájában is felhasználható. Ha a 3-tienil-malonsavat ilyen szenynyezett kiindulási anyagokból állítjuk elő nem a találmány szerinti módon, a (II) általános képletű sók közbenső elkülönítésével, hanem vizes vagy szerves oldószerben való közvetlen lecsapással, akkor a kapott 3-tienil-malonsav nem fehér színű és szennyezett. A találmány szerinti eljárásnak tehát jelentős kereskedelmi előnye van azáltal, hogy alkalmazásával tiszta 3-tienil-malonsav állítható elő tisztítatlan nyers kiindulási anyagokból. A találmány szerinti megoldást a következő példákkal kívánjuk szemléltetni az oltalmi kör korlátozása nélkül. 3 1. példa 3-Tienil-malonsav-mononátriumsó előállítása 2 literes gömblombikba 208 g nátrium-hídroxidot és 650 ml vizet teszünk, és az elegyet 105 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 20—30 perc alatt hozzáadunk 130,5 g 3-tienil-ciano-ecetsav-etilésztert a hőmérsékletet 100—105 °C 55 között tartva. Az alacsony forráspontú anyag kidesztillál. Ezután az elegyet 10 percig keverjük, 15—20 °C hőmérsékletre hütjük és hozzáadunk 300 ml tömény sósavat, 500 ml metil-izobutil-ketont és körülbelül még 65 ml koncentrált sósavat, hogy a pH 5,8—6,0 között legyen. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, szűrjük, a lepényt 100 ml vízzel mossuk és elválasztjuk a rétegeket. A vizes réteghez 500 ml metilizobutil-ketont adunk, 15 percig keverjük 20—25 °C-on, pH = 5,5—6,0 között (a pH-t körülbelül 2 ml tömény sósavval állítjuk be), majd a rétegeket elválasztjuk. A metilizobutil-ketonos réteget 30 ml vízzel mossuk és a rétegeket újra elválasztjuk. Az egyesített vizes fázisokhoz 20 g Nuchar SN jelű faszenet adunk, az elegyet fél órát 20—25 °C-on tartjuk, szűrjük, és a lepényt négyszer 60-ml vízzel mossuk. A szürlethez 150 g nátrium-kloridot adunk, feloldódásig keverjük, majd 350 ml metil-izobutil-ketont öntünk hozzá és 20—25 °C közötti hőmérsékleten pH-ját tömény sósavval 1.0— 1,5-re állítjuk be (körülbelül 130 ml sósavval). Ezután 10—15 percig keverjük, majd elválasztjuk a rétegeket. A vizes réteget újra extraháljuk 100 ml metil-izobutil-ketónnal 1.0— 1,5 pH-n, 20—25 °C-on 10—15 percig, majd elválasztjuk. A metil-izobutil-ketonos rétegeket egyesítjük és 2N metil-izobutil-ketonos nátrium-etil-hexoát oldatot adunk hozzá 1,5 óra alatt, 5,5-ös pH-ig (körülbelül 315—320 ml). Ezután az elegyet fél órát keverjük 20—25 °C hőmérsékleten és további fél órát 0—5 °C hőmérsékleten, majd szűrjük és 75 ml metil-izobutil-ketonnal és 100 ml metilén-dikloriddal mossuk. 35 °C-on szárítva 125 g cím szerinti terméket kapunk. 4 2. példa 3-Tienil-malonsav felszabadítása mononátriumsójából 100 g 3-tienil-malonsav-mononátriumsót 200 ml vízbe teszünk 15—20 °C hőmérsékleten és feloldódásig keverjük, majd pH-ját 15 perc alatt 34 ml tömény sósavval 1,6—2,0-ra állítjuk be. Az oldatot beoltjuk 3-tienil-malonsavval és 30 percig keverjük, mialatt kristályosodni kezd. Ezután hozzáadunk 40 g nátrium-kloridot és az elegyet 15 percig keverjük, majd pH-ját 6 ml tömény sósavval 15 perc alatt 1,0— 1,3-ra állítjuk be. Az elegyet 0—5 °C hőmérsékletre hűtjük és 90 percig keverjük ezen a hőfokon. Ezt követően szűrjük, 200 ml metilén-dikloriddal mossuk és egy éjszakán át 35 °C- on szárítjuk. 84—86 g terméket kapunk, amelynek savassága 89—94%; a kitermelés 96—98%. Szabadalmi igénypont Eljárás a (III) képletű 3-tienil-malonsav és (II) általános képletű alkálifémsója — a (II) általános képletben M* jelentése alkálifémion — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen (IV) általános képletű 3-tieniI-cíano-acetátot — ahol R1 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport — egy alkáli-hidroxiddal hidrolizálunk, a (II) általános képletű sót ismert módon lecsapjuk és elkülönítjük, és adott esetben ismert módon a (III) képletű 3-tienil-malonsawá alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1 ábraoldal A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 85.5407.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen Felelős vezető: Benkő István igazgató
