181535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új analógjainak előállítására
9 181535 10 Az anomerelegyekből az egyes anomereket a rezolválásra hagyományosan ismert módszerek szakember számára kézenfekvő módosításával végrehajtott módon különíthetjük el. így például a (IV) képletű vegyület úgy szeparálható a kívánt ß-anomer elkülönítése céljából, hogy szilikagélből álló oszlopra visszük fel, majd az oszlopot metanol és kloroform 1:99 és 2: 98 közötti arányú elegyével eluáljuk. Alternatív módon ugyanígy különíthetjük el az (V) képletű vegyületből a megfelelő ß-anomert. A találmány szerinti eljárás egy további előnyős foganatosítási módja értelmében úgy járunk el, hogy viszonylag nagy ß-anomer koncentráció elérése céljából az 1., azaz a kapcsolási lépésben olyan enantiomer cukrot használunk, amely a ß-szerkezet képződésének kedvez. így például a D-arabinóz a ß- és az u-oximok közel 4:1 arányú képződését eredményezi. Abból a célból, hogy a p-konfigurációjú köztítermékek vagy termékek kinyerése céljából el lehessen kerülni fáradságos és időigényes elkülönítési műveletek végrehajtását, kiindulhatunk tehát abban az esetben az említett enantiomerekből, ha azok kereskedelmileg hozzáférhetők, illetve nem túl költséges beszerzésük. Egy ilyen enantiomer használatának eredményeképpen olyan köztiterméket vagy végterméket kapunk, amely az előállítani kívánt ß-anomerben dús, és így vagy a korábbiakban ismertetett módszerek valamelyikével gyakorlatilag tiszta p-anomerré alakítható vagy pedig további tisztítás nélkül felhasználható. Előáinthatók továbbá az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói is, például úgy, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet egy alkalmas savval semlegesítünk 7,0 alatti pH-ra, előnyösen 2 és 6 közötti pH-ra. Az e célra alkalmazható savak közé tartozik például a sósav, kénsav, foszforsav, szulfaminsav vagy a hidrogén-bromid. Itt jegyezzük meg, hogy az (I) általános képletű vegyületek savakkal és bázisokkal alkotott sói ugyanolyan biológiai célokra hasznosíthatók, mint maguk az (I) általános képletű vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek gátolják a mikroorganizmusok növekedését különböző környezetekben. így például az (I) általános képletű vegyületek hatásosak az Escherichia coli ellen, és így felhasználhatók ez ellen a mikroorganizmus ellen papírgyári termelésnél képződő szennyiszapban. Az (I) általános képletű ß-anomerek felhasználhatók továbbá Trichomonas foetus, Trichomonas hominis és Trichomonas vaginalis tenyészetei élettartamának megnövelésére azáltal, hogy megszabadítják ezeket a tenyészeteket Escherichia coli szennyezéstől. A ß-anomerek hatásosak továbbá a Bacillus subtilis ellen, és így felhasználhatók az e mikroorganizmus által halakban vagy halas ládákban okozott szag csökkentésére vagy megelőzésére. Ugyanezek az anomerek felhasználhatók mikológiái laboratóriumban laboratóriumi állványok és felszerelések lemosására. A ßanomerek hatásosak a Klebsiella pneumoniae ellen is. Az (I) általános képletű vegyületek hatásosak emlősöknél, így az embernél is bakteriális fertőzések, például gonorrhea, továbbá tumorok kezelésében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a szokásos módon gyógyászati készítményekké alakíthatók. Ezek az ember- és az állatgyógyászatban felhasználható, rendszerint egységdózis formájában elkészített készítmények például tabletták, kapszulák, pilulák, porok, granulák, steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók, szemcseppek, orális oldatok vagy szuszpenziók, valamint víz-az-olajban típusú emulziók lehetnek, és gyógyászatilag hatásos mennyiségben tartalmaznak valamely I általános képletű vegyületet. Orális beadás céljából szilárd vagy folyékony dózisegységeket készíthetünk. Szilárd készítmények, például tabletták előállítása céljából valamely (I) általános képletű vegyületet rendszerint hagyományos hordozó- és/vagy hígítóanyagokkal, ille tve egyéb segédanyagokkal, például talkummal, magnézium-sztearáttal, dikalcium-foszfáttal, magnézium-alumínium-szilikáttal, kalcium-szulfáttal, keményítővel, laktózzal, guiiűarábikummal vagy metil-cellulózzal keverjük össze. Kapszulákat úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük egy közömbös gyógyszergyártási hígítóanyaggal, majd a kapott keveréket alkalmas méretű kemény zselatinkapszulába töltjük. A lágy zselatinkapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagnak egy gyógyászatilag elfogadható növényi olajjal, világos vazelin-olajjal vagy más közömbös olajjal készült szuszpenzióját megfelelő berendezésen kapszulázzuk. Előállíthatok továbbá folyékony halmazállapotú, orális beadásra alkalmas dózisegységek, így például szirupok, elixírek, vagy szuszpenziók. A vízoldható hatóanyagok feloldhatók egy vizes hordozóban cukorral, aromás ízanyagokkal és konzerválószerekkel együtt, egy szirupot képezve. Elixírt egy alkoholos hordozót, például etanolt, továbbá alkalmas édesítőszert, például cukrot vagy szacharint és egy aromás ízesítőszert használva készíthetünk. Szuszpenziók előállíthatok egy vizes hordozóanyaggal egy szuszpendálószer, például gumiarábikum, tragantgyanta vagy metil-cellulóz segítségével. Parenterális beadás céljából folyékony dózisegységeket készítünk a hatóanyagot és egy steril hordozót, előnyösen vizet hasznosítva. A hordozóanyagtól, illetve a koncentrációtól függően a hatóanyag a hordozóban oldva vagy szuszperdálva lehet. Oldatok előállítása során a hatóanyagot injektálásra alkalmas vízben oldjuk, majd szűrés útján sterilizáljuk alkalmas ampullába vagy fiolába való töltését megelőzően. A hordozóanyagban előnyösen olyan adalékanyagokat oldhatunk, mint például a helyi érzéstelenítők, konzervá ószerek és pufferanyagok. A stabilitás növelése céljából a kompozíció megfagyasztható a fiolába töltés után, majd a víz vákuumban eltávolítható. A száraz liofilizált port ezután a fiolában zárva tartjuk és a kész csomagoláshoz mellékelünk olyan, injektálásra alkalmas vizet tartalmazó fiolát, amelynek segítségével felhasználás előtt a készítmény újra folyékony halmazállapotúvá alakítható. A parenterális szuszpenziók lényegében ugyanígy állíthatók elő, azzal a k ülönbséggel, hogy a hatóanyagot oldás helyett a hordozóanyagban szuszpendáljuk és a sterilizálást nem szűréssel hajtjuk végre. A hatóanyag etilén-oxiddal kezelve sterilizálható a steril hordozóban való szuszpendálását megelőzően. Előnyösen a kompozícióhoz egy felületaktív anyagot vagy nedv esítőszert adunk a hatóanyag egyenletes eloszlásának biztosítása céljából. ^ A hatóanyag a szervezetbejuttatható továbbá rektális kúp Tormájában is. Ez a dózisforma különösen akkor bír jelentőséggel, ha az emlőst nem lehet egyszerűen kezelni egy másik dózisformával, például orálisan vagy inszuffláció, azaz befúvás útján, mint például kisgyermekek vagy debilis személyek esetén. A hatóanyag bedolgozható bármely ismert kúpalapanyagba az e célra jól ismert módszerek valamelyikével. Ilyen alapanyagokra példaképpen megemlíthetjük a kakaóvajat, polietilén-glikolokat (például a Carbowax márkanevűeket), polietilén-szorbitán-monosztearátot és ezek keverékeit más kompatibilis anyagokkal az olvadáspont vagy az oldási sebesség módosítása céljából. Ezeknek a rektális beadásra alkalmas kúpoknak a súlya általában 1 g és 2,5 g között változhat. A „dózisegység” kifejezés alatt olyan fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek alkalmasak egységnyi dózis be-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
