181535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új analógjainak előállítására
21 181535 22 kus nyomású hidrogéngáz-atmoszférában 1 órán át keverjük, majd 25 ml izopropanollal hígítjuk és Celite márkanevű szürőanyagon átszűrjük. A szűrletet közel 10 ml-re betöményítjük, majd a koncentrátumot izopropanolban sósavval megsavanyítjuk és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 4 ml vízben oldjuk, majd az oldatot szűrjük és liofilizáljuk. A 30 mg-nyi nyers terméket ezután még víz és aceton elegyéből kicsapjuk, 7 mg (23,5%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva. CMR (D20): 97,4, 94,5, 92,9, 72,3, 71,0, 66,8, 62,7, 60,7, 59,8, 47,5, 38,3, 31,9 és 31,4. Tömegspektrum a tri-TMS-származékra [m/e]: 581 (M—1), 566, 551, 545 (M—HC1). 5. példa 6'-Bróm-spektinomicin és dihidrokloridsója előállítása (AB reakcióvázlat) 29,9 mg (0,044 millimól) N,N'-bisz-(benziloxi-karbonil)- 6'-bróm-spektinomicin 3,0 ml izopropanollal készült oldatához hozzáadunk 50 mg 10% fémtartalmú bárium-szulfát hordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet atmoszférikus nyomású hidrogéngáz-atmoszférában 3 órán át keverjük. A reakciósebesség lecsökken, ezért a katalizátort kiszűrjük és a reakciót újabb 65 mg friss katalizátor, majd 2 óra elteltével további 70 mg friss katalizátor adagolása útján újraindítjuk. További 1 órán át végzett keverést követően a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük, majd a szürletet eredeti térfogatának egyharmadára bepároljuk. A koncentrátumot 0,15 ml normál izopropanolos sósavoldattal megsavanyítjuk, majd szárazra pároljuk. A nyers csapadékot 3 ml vízben oldjuk, majd a kapott oldatot szüljük és a szűrletet liofilizáljuk. így 17 mg (79%) mennyiségben a cím szerinti vegyület dihidrokloridsóját kapjuk. CMR (D20): 94,7, 94,6, 92,8, 71,6, 71,0, 67,1, 66,8, 62,8, 60,8, 59,8, 39,3, 36,3, 31,9 és 31,5 p. p. m. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — amelyek képletében R (IX) vagy (X) képletű csoportot jelent, ezekben a képletekben R, hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, halogénül—4 szénatomot tartalmazó)alkilvagy hidroxi-(l—4 szénatomot tartalmazó)- alkilcsoportot jelent, de metilcsoporttól eltérő jelentésű, míg R', jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, Rj és R3 egymástól függetlenül 1—4 szénatomot tartalma- 5 zó alkilcsoportot jelentenek-, továbbá gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a3) valamely (VI) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, 10 mí g T védőcsoportként aralkoxi-karbonil- vagy adott esetben halogénezett alkoxi-karbonil-csoportot, előnyösen benzili >xi-karbonilcsoportot jelent—egy (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben R' jelentése megegyezik R jelentéséül, de (X) képletű csoporttól eltérő és R, jelentésében a 15 hidroxi-alkilcsoport acilcsoporttal védett, továbbá R|6 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy védőcsoportként acilcsoport, előnyösen acetilcsoport—reagáltatok, egy így kapott (III) általános képletű vegyületet — a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben, míg T, R' és 20 Ri s jelentése az itt megadott — dezoximálunk, majd egy így kapott (II) általános képletű vegyület — amelynek képletében R, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben, illetve T jelentése az itt megadott — védőcsoportjait ismert módon lehasítjuk, vagy 25 a2) valamely (II) általános képletű vegyület — amelynek képletében R, R2, R3 és T jelentése az a3) eljárásnál megadott — védőcsoportjait ismert módon lehasítjuk, és kívánt esetben az at) vagy a2) eljárás szerint előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható 30 sójává alakítjuk. ?.. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a3) vagy a2) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — amelynek képletében 35 R (IX) vagy (X) képletű csoportot jelent, és ezekben a képletekben Rt hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, halogén-(l—4 szénatomot tartalmazó) alkil- vagy hidroxi-(l—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoportot jelent, de metilcsoportól eltérő jelentésű, 40 mig R'i jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 és R3 egymástól függetlenül 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártás- 45 ban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 21 ábraoldal A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.5406.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkó István igazgató
