181506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polién makrolid antibiotikum-származékok előállítására
9 181506 10 B. 2-N-Trifluoracetil-aminoetoxi-karboniloxi-szukcinimid 7,8 g N-trifluoracetil-etanolamint 100 ml diklórmetánban feloldva 120 ml diklórmetánban oldott 15 g foszgénnel kezelünk. Hozzáadunk cseppenként 6 ml trietilamint, kevertetés közben. Négy órán át szobahőmérsékleten tartva a foszgén-felesleget eltávolítjuk gyors nitrogénátengedéssel, az oldatot megszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 100 ml diklórmetánban, majd hozzáadunk 5,8 g N-hidroxi szukcinimidet és 12 gpiridint. 18 óra elteltével az oldószert eltávolítjuk vákuumban, miközben visszamarad a cím szerinti vegyület, amelyet továbbtisztítás nélkül használunk fel. C. N-(2-N'-Trifluoracetil-aminoetoxi-karbonil) amfotericin B 2 g amfotericin B-t feloldva 27,5 ml 9 : 1 arányú dimetilszulfoxid-metanol elegyben minimális mennyiségű tetrahidrofuránban feloldott 3,9 2-N-trifluoracetil-aminoetoxi-karbonilszukcinimiddel kezelünk, 7,5 óra leforgása alatt részletekben hozzáadva. Hozzáadunk 327 mg trietilamint, és a keveréket 2,5 órán át kevertetjük. Ezután az elegyet hígítjuk 25 ml metanollal, és cseppenként hozzáadjuk 600 ml éterhez. A sárga csapadéknak a leszűrése, éteres mosása és szárítása megadja a cím szerinti vegyületet: v max (KBr) 1715 cm-1; X max (20%-os vizes tetrahidrofuránban), 348 nm (Ej =263), 367 nm (Ej%=563), 386 nm (Ej% = 946), 410 nm (Ejÿ= 1056). D. N-(2-Aminoetoxikarbonil) amfotericin B 1,985 g N-(2-N'-trifluoracetilamino-etoxikarbonil) amfotericin B-t feloldva 1 : 1 arányú dimetilformamid-tömény ammóniumhidroxid elegyben 9,5 órán át kevertetünk, vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzést végezve (2:2:1 arányú kloroform-metanol-víz elegy, alsó fázis). 60 ml metanollal történő hígítás és felesleges mennyiségű éternek cseppenként való hozzáadása sárga csapadék kiválását eredményezi, amelyet kiszűrünk, éterrel mosunk, és megszántunk. A csapadékot feloldjuk 10 ml dimetilszulfoxidban, és kromatografáljuk 250 g szilikagélen, 2:2:1 arányú kloroform-metanol-víz elegy alsó fázisával végezve az eluálást ahhoz, hogy eljussunk a cím szerinti vegyülethez (a) “ + 213,6° (DMSO- ban); X max (20%-os vizes tetrahidrofuránban) 348 nm (EJ% = 310), 367 nm (EJ% = 680 nm), 386nm (Ej% = 1140), 410 nm (E;% = 1270). 2. példa N-Glicil amfotericin B metilészter hidroklorid A. N-Trifluoracetil-gliciloxi-szukcinimid 684 mg N-trifluoracetilglicint és 480 mg N-hidroxiszukcinimidet 5 ml száraz CH2Cl2-ban feloldva 50 °C-on kezelünk 5 ml CH2Cl2-ban feloldott 915 mg diciklohexil-karbodiimiddel (4,43 mmól). Az elegyet kevertetjük szobahőmérsékleten egy éjjelen át, majd megszűrjük és szárazra pároljuk a cím szerinti vegyülethez való eljutáshoz, amelyet a rákövetkező reakciókban továbbtisztítás nélkül használhatunk fel. B. N-(N’-Trifluoracetilglicil) amfotericin B 500 mg amfotericin B-t feloldva 5,5 ml 9 : 1 arányú dimeti'szulfoxid-metanol elegyben kevertetünk az A lépésből származó termék 246 mg mennyiségével 25 °C-on három ólán át. Az elegyet kíhígítjuk 5 ml metanollal, és cseppenként hozzáadjuk 100 ml éterhez. A sárga csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és megszárítjuk a cím szerinti vegyülethez eljutva: v max (KBr) 1710, 1680 cm*’. C. N-Glicil amfotericin B 372 mg N-(N'-trifluoracetilglicil) amfotericin B-t felold ink 13 ml 40%-os töménységű, dimetilformamidos ammón umhidroxid-oldatban, és szobahőmérsékleten kevertetjük, vékony rétegkromatográfiás gondos ellenőrzés végzése közben (szilikagél 2:2:1 arányú kloroform-metanol-víz elegy alsó fázisával eluálva). 5 óra elteltével az elegy térfogatát felére csökkentjük vákuumbepárlással, kíhígítjuk azonos térfogatú metanollal, majd hozzáadjuk cseppenként feleslegben lévő éterhez. Az így nyert sárga csapadékot leszűrjük, kétszer eldörzsöljük etanollal, majd egyszer éterrel, és megszárítjuk, a cím szerinti vegyülethez eljutva. D. N-Glicil amfotericin B metilészter 75 mg N-glicil amfotericin B-t feloldva 2 ml dimetilszulfo ridban éteres diazometánnal kezelünk. A nitrogénfejlődés megszűnte után a reakciót véghezmentnek minősítjük vékonyréteg-kromatográfiás próba alapján (szilikagél 2:2:1 a-ányú kloroform-metanol-víz vagy 1:1:1 arányú kloroform-metanol-tömény ammóniumhidroxid elegy alsó fázisával eluálva). Az elegyet kihígítjuk 2 ml metanollal, és hozzá- Cíepegtetjük feleslegben lévő éterhez. Az így nyert sárga csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és megszárítjuk a cím s:erinti vegyülethez eljutva: v max (KBr): 1710, 1660 cm-1. E. N-Glicil amfotericin B metilészter hidroklorid 1 : 1 arányú vizes tetrahidrofuránban feloldott N-glicil amfotericin B metilészterhez hozzáadunk 0,1 n sósavoldatot mindaddig, amíg el nem érjük a pH = 5 értéket. Az oldatot megszűrjük 0,45 p méretű mikropórusos szűrőn át. A szüredéket liofilizálva megkapjuk a cím szerinti vegyületet: [a]“ - 580° (vízben); X max (20%-os vizes tetrahidrofuránb.m 367 nm (Ej% = 800), 387 nm (Ej% = 1280, 411 nm (i:;% = 14.30). 3. példa N-D, L-Lizil amfotericin B metilészter A. N-(',N"-Bisz-trifluoracetil-L-lizil) amfotericin B N,N'-Bisz-trifluoracetil-L-lizint N-hidroxiszukcinimiddel kezelünk a 2A példarésszel hasonló módon, s ekkor megkapjuk az N,N'-bisz-trifluoracetil-L-liziloxi szukcinimidet; [a]26 --31,4° (etanolban); v max (KBr) 1810, 1790, 1740, 1700 cmr1. Ebből a termékből 473 mg-ot nitrogén alatt hozzáadunk 500 mg 9 : 1 arányú dimetilszulfoxid-metanol elegy 5 ml-ében feloldott amfotericin B-hez. 3,5 óra elteltével 6 ml metanolt adunk hozzá, és az elegyet hozzácsepegtetjük feles-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
