181503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-etiléndioxi-4,5-szeko-19-nor-androszt-9-én-5,17-dion előállítására
3 181503 4 körülbelül 2 óráig terjedhet; a reakciót célszerűen körülbelül 15—45 perc alatt hajtjuk végre. Egy előnyös eljárásváltozat szerint aminvegyületként tríetilamirit alkalmazunk, és a reakció menetét a trietilamin-hidroklorid kiválásának megfigyelésével követjük. A képződött (III) képletű vegyes anhidridet kívánt esetben a reakcióelegy szűrése és a szűrlet bepárlása útján elkülöníthetjük; rendszerint azonban előnyösebben járunk el akkor, ha ezt a közbenső terméket nem különítjük el, hanem a vegyes anhidrid tetrahidrofurános oldatát közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. A szintézis következő lépésében a (III) képletű vegyes anhidridet (V) általános képletű Grignard-reagenssel — ahol X klóratomot vagy brómatomot jelent —, vagyis 5-klór-2- -pentanon-etilénketálból vagy 5-bróm-2-pentanon-etilénketálból kialakított Grignard-reagenssel reagáltatjuk. A reakcióhoz előnyösen az 5-klór-2-pentanon-etilénketálból kialakított Grignard-reagenst használjuk fel. A Grignard-reagens és a (III) képletű vegyes anhidrid mólarányának pontos értéke a reakció szempontjából nem döntő jelentőségű tényező; a reakció kívánt nagyfokú sztereospecifitásának biztosítása érdekében azonban ezeket a vegyületeket körülbelül ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk egymással. A Gri' gnard-reagenst önmagában ismert módon állítjuk elő a megfelelő halogénketálból [lásd C. P. Forbes és munkatársai J. C. S. Perkins /,2353 (1977)]. A Grignard-reagenst előnyösen tetrahidrofurános oldat formájában használjuk fel, amely a Grignard-reagenst körülbelül 0,5—2,0 mól/liter, célszerűen körülbelül 1,0 mól/liter koncentrációban tartalmazhatja. Általában előnyösen járunk el akkor, ha a Grignard-reagenst körülbelül — 80 °C és -55 °C közötti (célszerűen körülbelül -70 °C és -65 "C közötti) hőmérsékleten adjuk a vegyes anhidrid oldatához, a Grignard-reagens beadagolása után a reakciót körülbelül 0,5—2 órán át (előnyösen körülbelül 1 órán át) folytatjuk, majd a reakcióelegyet körülbelül -30 °C és - 10 “C közötti hőmérsékletre hagyjuk melegedni, végül a Grignard-komplexet vízzel elbontjuk. A reakcióelegy önmagában ismert módon végzett feldolgozása után termékként a (IV) képletű trioxo-ketált kapjuk. A találmány szerinti eljárás utolsó lépésében a (IV) képletű vegyületet bázis jelenlétében (I) képletű vegyületté ciklizáljuk. A gyűrűzáráshoz bázisként előnyösen alkálifémhidroxidokat, így nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot használunk fel, és a reakciót vizes oldószerben, előnyösen egy vizes alkoholban, például vizes metanolban hajtjuk végre. A bázis és a (IV) képletű vegyület mólaránya nem döntő jelentőségű tényező, előnyösen azonban a bázist fölöslegben, célszerűen 2—10-szeres moláris fölöslegben használjuk fel. A gyűrűzárást körülbelül 40—80 °C-on, előnyösen a vizes alkoholos közeg forráspontján hajtjuk végre. A reakció körülbelül 15 perctől 2 óráig terjedő időt vesz igénybe; a reak- * dót előnyösen körülbelül 1 órán át végezzük. A gyűrűzárást célszerűen közömbös gáz-atmoszférában, például nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. A reakcióelegyet önmagában ismert módon dolgozzuk fel, például úgy, hogy az elegyet semlegesítjük, a szerves oldószert eltávolítjuk, majd a terméket megfelelő szerves oldószerrel kivonjuk a vizes maradékból. A kapott (I) képletű vegyület rendszerint elegendően tiszta ahhoz, hogy további műveletekben — például 19-nor-androszt-4-én-3,17-dion előállításában — közvetlenül felhasználható legyen; kívánt esetben azonban az (I) képletű vegyületet kromatográfiás úton (például szilikagélen végzett kromatografálással) tovább tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyület ismert (lásd például az 1 903 565 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratot). Ha a fent ismertetett háromlépéses szintézist a közbenső termékek elkülönítése vagy tisztítása nélkül hajtjuk végre, az (I) képletű triciklusos vegyületet a (II) képletű didklusos kiindulási anyagra vonatkoztatva körülbelül 80%-os hozammal kapjuk. A találmány szerinti eljárás igen jelentős előnye, hogy a jelenlévő oxo-csoportok védelmére vagy egyéb módosítására nincs szükség. Eljárásunk a szabad 17-oxo-csoportot tartalmazó vegyületet szolgáltató, 2 449 031 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat eljárásához viszonyítva is haladó, részben a jobb kitermelés miatt, részben amiatt, hogy az intermediereket nem szükséges az eljárás során elkülöníteni. Kisérleteink során a (II) képletű savból egyéb vegyes anhidrideket is kialakítottunk, és a továbbiakban ezeket a vegyes anhidrideket is felhasználtuk a fent ismertetett Grignard-reakcióban és gyűrűzárásban. Azt tapasztaltuk, hogy a (II) képletű sav pivalinsawal képezett vegyes anhidridjének felhasználásával meglepően jobb eredményeket érünk el, mint ha a vegyes anhidrideket egyéb savakkal alakítjuk ki. Különösen meglepő az a tapasztalatunk, hogy a Grignardreakció kiváló sztereoszelektivitással megy végbe, azaz a Grignard-reagens sokkal nagyobb mértékben addicionálódik a vegyes anhidrid dioxopropionsav-láncának karbonilcsoportjára, mint a pivaloil-csoportban lévő karbonilcsoportra, illetve a gyűrűhöz kapcsolódó két oxo-csoportra. Ennek a meglepően nagy sztereoszelektivitásnak tulajdonítható az a tény, hogy az (I) képletű vegyületet igen nagy — a (II) képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva körülbelül 80%-os — hozammal állíthatjuk elő. Meglepő az a tapasztalatunk is, hogy ha a vegyes anhidrid-képzéshez pivalinsavtól eltérő savakat használunk fel, még a szférikusán igen nagy mértékben gátolt karbonsavak (például 2,4,6-trimetil-benzoesav) alkalmazásakor sem érünk el az előbbi értéket megközelítő hozamot. Miként már korábban közöltük, az (I) képletű triciklusos vegyületet egyszerűen átalakíthatjuk értékes, ismert szteroidvegyületekké, például 19-nor-androszt-4-én-3,17-dionná. A 19-nor-androszt-4-én-3,17-dion előállítása során az (I) képletű vegyületet szelektíven hidrogénezzük (a hidrogénezést például metanolos közegben, trietilamin jelenlétében, csontszénre felvitt palládium-katalizátor alkalmazásával végezzük), majd a kapott terméket sav jelenlétében ciklizáljuk. A gyűrűzáráshoz előnyösen vizes sósavoldatot használunk fel, és a reakciót célszerűen alkoholos közegben, például metanolban hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban a természetes szteroidokéval azonos térbeli konfigurációjú vegyületek előállítását íijuk le; a találmány szerinti eljárást azonban az optikai antipódok és a megfelelő racemátok előállítására is alkalmazhatjuk. 1. példa 5,00 g (+)-3-(7aß-metil-2,3,3aa,4,5,6,7,7a-oktahidro-lH-indén-l,5-dion-4a-il)-propionsav (op.: 108—109 °C) és 2,12 g trietilamin 48 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogén-atmoszférában -30 °C-ra hűtjük. Az oldatot 5 percig — 30 °C-on keveijük, majd az oldatba 2,56 g 99%-os trimetil acetil-kloridot fecskendezünk. Azonnal megindul egy fehér csapadék kiválása. A reakcióelegyet — 20 ±3 °C-ra hagyjuk melegedni, majd 30 percig ezen a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
