181496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-bróm-15-hidroxi-e-homo-eburnánok előállítására
3 181496 4 sítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg. A találmány szerinti eljárással jól azonosítható formában állítunk elő I általános képletű vegyületeket, melyekben az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sáyjainak helye, a mágneses magrezonancia jelek és a tömegspektrum értékek is egyértelműen bizonyítják a vegyületek szerkezetét. Az I általános képletű vegyületeket keringési hatás szempontjából farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá. A vizsgálatokat „chloralose-urethane”-nal narkotizált ku ■ tyákon végeztük. Mértük az artériás vérnyomást, pulzusszámot, artéria femoralis és artéria carotis interna véráramlást, valamint a két érterület érellenállását (vérnyomás osztva az illető érpálya véráramlásával). Az anyagok vizes oldatát intravénásán adtuk 1 mg/testsúly kg dózisban. Anyagonként 5—6 vizsgálatot végeztünk. A táblázatok jelölése: MABP-arteriás középnyomás (Hgmm), HR-pulzusszám (min'1), CBF-carotis interna véráramlás (ml. min'1 ), CVR. carotis érellenállás (Hgmm. min. ml'1), FBF-femoralis véráramlás (ml. min'1), FVR-femoralis érellenállás (Hgmm. min. ml'1). Referencia anyagnak a gyógyászatból ismert vinkamint használtuk. Az eredmények az alábbi táblázatokban vannak feltüntetve. 1. táblázat A 10-bróm-l 4-oxo-15-hidroxi-E-homo-eburnán(3a, 17a) vérkeringési hatásai (átlag ± átlag hibája) Kontroll Kezelt %-os különbség MABP 146 ± 6,8 132 ± 9,8 — 9,6 HR 148 ±16 139 ±11 — 6,1 CBF 61,2 ±13 74,0 ±13 ±21 CVR 2,38 ± 0,52 1,78 ± 0,29 —25 FBF 37,0 ± 7,8 37,2 ± 7,6 ± 0,5 FVR 3,94 ± 0,61 3,55 ± 0,57 — 9,9 2. táblázat Vinkamin vérkeringési hatásai (átlag ± átlag hibája) Kontroll Kezelt %-os különbség MABP 131 ± 5,2 112 ± 6,1 —15 HR 181 ±19 165 ±15 — 9,1 CBF 39,2 ± 8,6 40,8 ± 8,5 + 4,1 CVR 3,35 ± 0,56 2,74 ± 0,52 —18 FBF 35,9 ± 7,2 42,8 ± 7,4 ±19 FVR 3,65 ± 0,58 2,61 ± 0,53 —28 A táblázatok adataiból látható, hogy a 10-bróm-14-oxo-15-hidroxi-E-homo-eburnán (3a, 17a) altatott kutyákon intravénás adagolás mellett 1 mg/ testsúly kg dózisban a vérnyomást és a pulzusszámot alig befolyásolja, tehát előnyös módon a szisztémás keringési hatása kicsi. A 10-bróm- 14-oxo-15-hidroxi-E-homo-eburnán(3a, 17a) kiemelkedő hatása az artéria carotis érterületén létrejövő értágulat, amely 25%-os. Az ennek megfelelő áramlásfokozódás 21%os. A vegyületnél különösen előnyös, hogy gyakorlatilag más keringési hatást nem okoz. A vegyületek értágító hatása gyógyászati felhasználásra alkalmas. Az I általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj, stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp, stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió, stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat, stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak anélkül, hogy szinergizmus lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). Találmányunkat részletesebben az alábbi kiviteli példával szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül. Példa 10-Bróm-l 4-oxo- 15-hidroxi-E-homo-eburnán (3a, 17a) 3,0 g (6,9 mmól) 9-bróm-Ia-etil-l-[2-hidroxi-2-(metoxikarbonil)-etil]-l,2,3,4,5,6,7,12-oktahidro-12baH-indolo[2,3- ajkinolizin 200 ml száraz toluollal és 2,8 ml (2,6 g) acetofenonnal készített szuszpenziójához 0,30 g (2,7 mmól) káliumtercier-butilátot adunk, és a reakcióelegyet argon atmoszférában állandó keverés közben 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakció befejeztével az elegyet 0 °C-ra hűtjük, majd négyszer 30 ml hideg 2,5%-os vizes kénsav-oldattal kirázzuk. Az egyesített savas vizes rétegeket hűtés közben 25%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH = 10-ig lúgosítjuk, háromszor 30 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldatot elválasztás után magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot 10 ml metanolból kristályosítjuk. így 1,85 g (66,6%) cím szerinti epimer keveréket kapunk. Olvadáspont: 206—208 °C. Összegképlet: C2oH23BrN202 (mólsúly: 403,33). Az epimer keverékből az egyes epimereket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan választjuk szét. A futtatást 20x20 cm-es, 1,5 mm vastag Kieselgel PF254t 3Ö6 lapon, benzol : metanol = 14:3 arányú elegyében végezzük. A terméket diklórmetánnal eluáljuk. Az „A epimer”-t 5 ml, a „B epimer”-t 10 ml metanolból kristályosítjuk. A felső foltból 0,4 g „A epimer”-t állítunk elő. Kitermelés: 21,6% Olvadáspont: 177-178 °C. IR színkép (KBr) : Ymax3400 cm'1 (—OH), 1660 cm'1 (amid-CO). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
