181495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxiamino-eburnán-származékok előállítására
181495 12 -hidro-indolo[2,3-a]kinolizin (KG—G, benzol : metanol : - tömény vizes ammóniumhidroxid = 15 ml : 5 ml : 2 csepp). IR(KBr): 3300(indolNH), 1715(CO), 1600 cm -1 (karboxilát). MS (m/e, %): 354 (M*—44; 53), 353 (58), 339 (8), 325 (8,3), 309 (12), 281 (2), 267 (100), ... (44) (1000). 11 5. példa ( ± )-1 a-etil-1 ß-(2'-karboxi-2'-etoxikarbonil-etil)- 1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 0,428 g (0,715 mmól) az 1. vagy a 2. példa szerint előállított ( ± )-1 a-etil-1 ß-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonil-butil)l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 3 ml etanollal készített oldatához 0,092 g (1,64 mmól) káliumhidroxid 0,3 ml vízzel és 0,9 ml etanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet vízfürdőn háromnegyed órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, a párlási maradékként kapott olajat 3 ml vízzel oldjuk és az oldatot kétszer 2 ml éterrel extraháljuk. A vizes réteget ecetsavval pH: 6 értékre semlegesítjük, a kivált fehér kristályos anyagot szűrjük, 5 ml vízzel mossuk, szárítjuk. így 0,24 g (±)-l a-etil-lß-(2'-karboxi-2'-etoxikarboniletil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint állítunk elő. Kitermelés: 74%. Olvadáspont: 112—114 °C. 6. példa ( ± )-1 a-Etil-1 ß-(2'-karboxi-2'-etoxikarbonil-etil)- 1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin A 2. példában a katalitikus hidrogénezést követően a katalizátor kiszűrése után kapott szűrletből indulunk ki, mely körülbelül 3:1 súlyarányban (±)-la-etil-lß-(2',2'dietoxikarbonil-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-perklorát sót és (±)-la-etil-lß-(2',2',4',4'tetraetoxikarbonil-butil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin perklorátsót tartalmaz etanol-diklórmetán elegyével képezett oldatban. A szűrletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, a párlási maradékként kapott olajos konzisztenciájú perklorát só-keveréket 50 ml diklórmetánban oldjuk, az oldatot 30 ml 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szüljük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékként kapott olaj 1,54 gját (2,34 mmól dietoxi- és 0,90 mmól tetractoxi-bázis, összesen: 3,24 mmól) 16 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz 2 ml vízben oldott 0,24 g (4,28 mmól) káliumhidroxidot adunk és a reakcióelegyet vízfürdőn 1—1,5 órán át forraljuk. A reakcióelegyből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékot 10 ml vízben oldjuk és a bázikus kémhatású oldatot háromszor 10 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízmentes szilárd magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékként kapott 0,4 g olaj fő tömegében a kiindulási anyag keveréket tartalmazza. A vizes réteg pH-ját ecetsavval 6-ra állítjuk, és a kivált szerves anyagot négyszer 15 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes szilárd magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A párlási maradékként kapott olajat 10 ml éterrel eldörzsöljük, a kivált anyagot szüljük, 5 ml éterrel mossuk, szárítjuk, így 0,76 g (±)-l a-etil-1 ß-(2'-karboxi-2'-etoxikarboniletil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint állítunk elő. Kitermelés: 59%. Olvadáspont: 108—111 *C (bomlik). 7. példa ( ± )-Cisz-14-etoxikarbonil-14-hidroxiamino-ebumán (3aH,16aEt) 0,75 g (1,885 mmól) a 6. példa szerint előállított (±)-la-etil-1 ß-(2'-karboxi-2'-etoxikarbonil-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 15 ml jégecettel készített oldatához 0,39 g nátriumnitrit (5,65 mmól) 5 ml vízzel készült oldatát adagoljuk. A reakció szobahőmérsékleten 1 óra alatt lejátszódik. A reakcióelegyet igen intenzív jéghűtés mellett 30%-os vizes nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk (pH: 11), a kivált szerves anyagot négyszer 40 ml diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános fázisokat összegyűjtjük, 10 ml vízzel összerázzuk, majd vízmentes szilárd magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük. A szűrletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, majd a visszamaradt 0,60 g szilárd anyagot 5 ml diklórmetánnal eldörzsöljük, a kivált anyagot szűrjük, 3 ml diklórmetánnal mossuk, szárítjuk. így 0,52 g (±)-cisz-14-etoxikarbonil-14-hidroxiamino-ebumán (3aH,16aEt)-t állítunk elő. Kitermelés: 72%. Rf: ( ± )-cisz-14-etoxikarbonil-14-hidroxiamino-ebumán (3aH, 16aEt) > ( ± )-1 a-etil-1 ß-(2'-karboxi-2'-etoxikarbonil-etilH ,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin (KG—G, benzol : metanol = 14 : 3). Olvadáspont: 156—158 °C (diklórmetánból). Az így kapott cím szerinti vegyület keverékben a 78 147 100 sz. japán közrebocsátási iratban ismertetett úton előállított azonos vegyülettel olvadáspontcsökkenést nem mutatott és minden fizikai és kémiai sajátságában azzal megegyezett. IR (KBr): 3400 (NH, OH), 1700 cm -1 (CO). 1H—NMR (CDClj, 8): 8,3 (1H, NH), 4,0 (2H, q, J = 7,3 cps, COOC//2CH3), 1,18 ppm (3H, t, J = 7,3 cps, COOCH2C//3). MS (m/e, %): 383 (M\ 98), 382 (59), 366 (100), 354 (10), 338 (7,7), 310 (31), 292 (29), 278 (8,5), 267 (40), 253 (92), 237 (15), 211 (18). 8. példa ( - )-3S-16S-14-Etoxikarbonil-14-hidroxiamino-ebumán A 7. példában előállított (±)-cisz-14-etoxikarbonil-14- -hidroxiamino-eburnán (3aH,16aEt) 450 mg (1,175 mmól)ját 15 ml etanolban melegítés közben oldjuk, majd az oldathoz 422 mg (1,175 mmól) D-dibenzoil-borkősav 5 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. A sóképzés megtörténte után az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 12 ml diklórmetán és 1 ml etanol elegyében melegítés közben oldjuk és ledugaszolva két hétig állni hagyjuk. A kivált sót leszűrjük, diklórmetánnal mossuk és azután szárítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
