181495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxiamino-eburnán-származékok előállítására
5 181495 6 rendszerint könnyen kristályosíthatjuk a szerves kémiában szokásos és az illető anyag oldhatóságától függő oldószerekkel. A kapott vegyületeket további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az I általános képletű vegyületeket megfelelő savakkal reagáltathatjuk, így azokból gyógyászatilag elfogadható sókat képezhetünk, ez azonban nem képezi a találmány tárgyát. A sóképzéshez például az alábbi savakat használhatjuk. Szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, stb. Szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hidroximaleinsav, fumársav, szalicilsav, tejsav, fahéjsav, benzoesav, fenilecetsav, p-aminobenzoesav, p-hidroxibenzoesav, p-amino-szalicilsav, stb. Alkilszulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav, etánszulfonsav, stb. Cikloalifás szulfonsavak, mint amilyen a ciklohexilszulfonsav. Arilszulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav, naftilszulfonsav, szulfanilsav stb. Aminosavak, mint amilyen az aszparaginsav, glutaminsav, stb. 5 Az I általános képletű vegyületek értágító hatásukat különösen a végtagi érterületen fejtik ki. A vizsgálatokat „chloralose-urethane’'-vel narkotizált kutyákon végeztük. Mértük az artériás vérnyomást, pulzusszámot, „artéria femoralis” és „artéria carotis interna” vér-10 áramlást, valamint a két érterület érellenállását (vérnyomás osztva az illető érpálya véráramlásával). Az anyag vizes oldatát intravénásán adtuk 1 mg/testsúly kg-os dózisban. ÜA kapott eredményeket a következő táblázatokban tüntetjük fel. 15 A táblázatban szereplő jelölések jelentése a következő: MABP: artériás középnyomás, HR: pulzusszám, CBF: „carotis interna” véráramlás, CVR: „carotis” érellenállás, FBF: „femoralis” véráramlás, FVR: „femoralis” érellenállás. 1. táblázat 1 mg/kg (±)-cisz-14-metoxikarbonil-14-hidroxiamino-eburnán (3aH, lóaEt) (9. példa) vérkeringési hatásai (átlag±átlag hibája) Idő (perc)* 0 1 3 5 20 MABP Hgmm 132± 9,3 118± 7,9 124 ± 6,2 126± 6,8 132± 7,8 °/ /O P-10,2- 5,8-4,1 0 HR min "* 149± 10,9 161 ± 15,8 158 ± 15,5 156 ± 17,7 148 ± 13,9 °/ /o + 7,7 + 5,7 + 4,1- 0,9 CBF ml. min 4 49 ±13,0 61 ±20,2 55 ±17,6 55 ±16,0 49 ±13,0 °/ /o + 20,5 + 8,9 + 9,0 0 CVR Hgmm. min. ml 4 3,1+ 0,6 2,4 ± 0,5 2,8 ± 0,6 2,8 ± 0,6 3,1 ± 0,6 V /o-25-12-11 + 1,3 FBF ml. min 4 72 ±18,8 117 ± 29,1 81+25,1 77 ±22,2 70 ±17,9 V /o + 71 + 9,5 + 5,8- 3,4 FVR Hgmm. min. ml 4 2,3 ± 0,7 1,2 ± 0,2 2,0 ± 0,6 2,1 ± 0,7 2,5 ± 0,8 V /o-45-13- 7,8 + 3,9 * Kezelés utáni (0 perc) különböző időpontokban mérve. 2. táblázat A ( ± )-cisz- 14-metoxikarbonil- 14-hidroxiamino-eburnán (3aH, lóaEt) maximális %-os hatásai kísérletenként Kutya sorszáma 247 256 259 263 átlag± átlag hibája MABP- 11-15 __ 0- 5-10,2 ±2,3* HR 0 + 9 + 14 + 8 + 7,7 ±3,0 CBF + 38 + 25 + 14 + 5 + 20,5 + 7,3 CVR- 34-32-22-13-25 ±5,5* FBF + 116 + 57 + 67 + 44 + 71 ±15,9* FVR- 58-43-46-32-44,7+5,3* Statisztikailag szignifikáns (P<0,05) a mért átlagérték. A táblázatok adataiból látható, hogy a vegyület intravénás adagolás mellett 1 mg/testsúly kg dózisban átmenetileg és kismértékben csökkenti a vérnyomást, valamint emeli a pulzusszámot. Ennél jelentősebb a két vizsgált érterületen 60 átfolyó vér mennyiséget növelő hatása. Különösen a végtagi véráramlás fokozódása jelentős (71%), amely a közel 45%-os értágulat következtében jön létre. Egyidőben az agyi érterületen 25%-os az értágulat, amely 20%-os véráramlás fokozódást eredményez. Az I általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagok- 45 kai összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektínt, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olívaolaj, stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp, stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kap- 55 szula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió, stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat, stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak. A készít- 65 ményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely 3
