181486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (-)-izopropil-benziloxi -malonsav-monoetilészter recemizálására
3 181486 4 káliumhidroxiddal hidegen lefolytatott kíméletes hidrolízissel folytatható le. A találmány szerinti eljárás különösen előnyösen alkalmazható az izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilészter (+)-treo-1 -p-nitrofenil-2-amino-propán-1,3-diollal történő külön találmány tárgyát képező rezolválási eljárása során a (-l-)-enantiomer sójának kikristályosítása után maradó anyalúgból kinyert ( — )-enantiomer racemizálására. A (-)-enantiomemek az említett anyalúgból történő kinyerésének, valamint a jelen találmány szerinti eljárásnak a gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 35 g (0,125 mól) S-(—)-izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilésztert 500 ml kálium-karbonáton szárított acetonban oldunk, 34,5 g (0,25 mól) izzított kálium-karbonátot és 24,6 ml (0,187 mól) dietil-szulfátot adunk hozzá és az elegyet keverés közben 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet 1000 ml jeges vízre öntjük, a szerves részt elkülönítjük és a vizes részt 2 x 100 ml diklór-metánnal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 2 x 100 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 41,3 g nyers izopropil-benziloxi-malonsav-dietilésztert vákuumban desztilláljuk és így 34,8 g tiszta dietilésztert (az elméleti hozam 90%-a) kapunk; fp.: 130—134 °C/0,5 mmHg. A fenti eljárás kiindulási anyagát képező S-(—)-izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilésztert a racém vegyület rezolválása során a (+)-enantiomer elkülönítése után visszamaradó anyalúgból a következő módon nyerhetjük ki: A (—)-enantiomert tartalmazó rezolválási anyalúgot és a mosó folyadékot egyesítjük és bepároljuk. 80 g szirupszerű bepárlási maradékhoz 360 ml diklórmetánt és 150 g jeget adunk, majd keverés közben 30 ml tömény foszforsavat adunk az elegyhez. Néhány perc alatt az anyag oldatba megy; a szerves fázist elkülönítjük, a vizes részt 3 x 100 ml diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 2 x 50 ml 2 N sósavval, majd semleges reakcióig vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 35,4 g S-(—)-izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilésztert (az elméleti hozam 78%-a) kapunk. Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy dietilszulfát helyett etiljodidot alkalmazunk. 5 Ebben az esetben 87% hozammal kapjuk az izopropil-benziloxi-malonsav-dietilésztert. 3. példa 10 Racém-izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilészter előállítása: 9,24 g (0,03 mól) izopropil-benziloxi-malonsav-dietilészter 24 ml abszolút etanolos oldatához jeges hűtés és keverés közben 3,44 g (0,0615 mól) káliumhidroxid 44 ml abszolút etanolos oldatát adjuk és az elegyet éjszakán át 15 szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldathoz ezután 30 g jeget adunk, a pH-értéket tömény foszforsavval (kb. 0,9 ml) 8-ra állítjuk be, majd 35 °C alatt az etilalkoholt rotációs bepárlón ledesztilláljuk. A maradékhoz 30 ml vizet adunk és a pH-értéket 4 N nátriumhidroxiddal (kb. 0,5 ml) 8,5-re 20 állítjuk be, majd 3x10 ml diklór-metánnal extraháljuk a változatlan kiindulási észtert (1,09 g). A vizes fázist -5 °C- ra hűtjük, 30 ml diklór-metánt adunk hozzá és keverés közben jéghideg tömény foszforsavval (kb. 8,4 ml) 2-re állítjuk be az elegy pH-értékét. Elválasztás után a vizes fázist 25 2 x 10 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített diklór-metános oldatot 4x6ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és 50 °C alatt rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot 30°C-on motorvákuumban súlyállandóságig szárítjuk. A visszamaradó sűrű, színtelen 30 olaj a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagél HF254; kloroform-ciklohexán-ecetsav 2:7: 1 ; UV lámpa; Rf 0,57) szerint egységes racém izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilészter; hozam: 8,0 g (95%). 2. példa Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás ( — )-izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilészter racemizálására, azzal jellemezve, hogy a poláros fény 40 síkját etanolban balra forgató kiindulási vegyületet valamely etilezőszerrel reagáltatjuk, a kapott dietilésztert önmagában ismert módon részlegesen hidrolizáljuk, és az így kapott racém izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilésztert a reakcióelégyből ismert módon elkülönítjük. 45 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy észterezőszerként dietil-szulfátot alkalmazunk. 35 A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.5401.66-4. Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató
