181480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izopropamid hatóanyagú hörgőgörcs gátló hatású inhalációs készítmény előállítására
3 181480 4 Metilhomatropinbromid 0,02 g Nátrium piroszulfit 0,01 g Propilénglikol 1,0 g Desztillált víz ad 10,0 g (8,8 g) A szilárd alkotórészeket a folyadékelegyben enyhe melegí téssel oldjuk. A porlasztókészülékbe egyszerre csak 30 cseppet ajánlatos tölteni belőle. (FoNo V., Medicina, Budapest, 1967.) Az Inhalasolum asthmalyticum előállítása: Atropin szulfát 0,015 : g Kálium szulfát 0,15 g Tetracain hidroklorid 0,15 g Glicerin 1,5 g Adrenalin hidroklorid 0,1%-os oldata ad 15,0 g A szokásos módon oldatot készítünk belőle. A porlasztókészülékbe 1 napra csak 20 cseppet ajánlatos tölteni az oldatból. Az adrenalin tartalmú inhaláló készítmény hátránya: bomlékonysága. (Pandula: Gyógyszerészet, Medicina, Budapest, 1962.) Gyógyszernevek kémiai elnevezése: A tropin: DL-tropil-tropát = endo-( ± )-a-hidroximetil-fenilecetsav-8-metil-8-azabiciklo(3,2,l)okta-3-ilészter Isoprenalin: l-(3,4-dihidroxifenil)-2-izopropilamino-etanol Azofén: 2,3-dimetil-l-fenil-3-pirazolin-5-on Tetracain: ß-dimetilaminoetil-p-butilaminobenzoät Metilhomatropinbromid: endo-( ± )-3-[(hidroxifenilacetil)oxi]-8,8-dimetil-8-azabiciklo(3,2,l)oktan-bromid Adrenalin: L-1 -(3,4-dihidroxifenil)-2-metilamino-etanol. A fent említett inhaláló készítmények egyikének hatóanyaga, az Isoprenalin, szimpatikus, vagy ß-receptor izgató, mely amellett, hogy hatásos szer, igen komoly kardiális mellékhatással is rendelkezik, túladagolása könnyen halált is okozhat. A másik használatos inhaláló készítmény hatóanyaga az Atropin, mely paraszimpatikus bénító hatású ugyan, de a parenterális és perorális használat esetén fellépő mellékhatások, ha enyhébb formában is, itt is jelentkezhetnek. Például tüdőgyógyintézeti kezelés folyamán vizsgált, bronchitisben szenvedő betegek jelentős részénél 120/min feletti pulzusfrekvenciát és szájszárazságot észleltek, ezért az Atropin inhalációs terápiáját nem ajánlják [Magyar Pulmonologia, 33, 152—157 (1980)]. Találmányunk kidolgozásakor célunk volt egy olyan hörgőgörcs gátló inhaláló készítmény előállítása, mely mentes az előbb említettek hátrányaitól és nem okoz káros mellékhatásokat. Meglepő módon azt találtuk, hogy mindezen feltételeknek megfelelő anyag az Izopropamid. Az Izopropamid ismert vegyület, a szubsztituált difenilalkánsavamidok kvaterner sói közé tartozik, melyek nem toxikusak és a gyomorsav kiválasztás visszaszorítására, valamint pupilla tágítására alkalmazhatók. Előállításukkal a 2 823 233 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás foglalkozik. (Ref: C. A. 52, P 18 474 c). Az Izopropamidjodid szelektív meghatározására gyors, érzékeny és jól reprodukálható mennyiségi meghatározási módszer ismeretes, mely lúgos közegben metilnaranccsal való komplexképzésen alapul, és spektrofotometriás meghatározást alkalmaz [Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition, 49, 666—668 (I960)] (Ref: C. A. 55, 1270h). Az Izopropamid ez ideig más hatásterületeken került felhasználásra. Először is antikolinerg hatását figyelembevéve különböző fekélyek és gyulladások kezelésére alkalmazzák (gyomor- és nyombélfekély, vékony- és vastagbélgyulladás, epehólyaggyulladás, epekőbetegség). E területen felhasználva jó hatékonyságot mutat, mellékhatása gyakorlatilag nincsen. No-Spa-val kombinálva hatása fokozható. Akut esetekben görcsoldóként nem alkalmas, krónikus esetekben viszont hosszasabb adagolása jó eredményt ad. Az Izopropamid másik felhasználási területe: narkózis-előkészítőként kerül alkalmazásra endotrachealis narkózisnál. Előnyei a korábban e területen alkalmazott Atropin-Dolargan együttessel szemben: kis folyadékretenció, kevesebb altatószer elegendő a narkózishoz, nyugodtabb az alvás utáni ébredés, műtét közben a vérnyomás és a pulzus változása elhanyagolható, nincs patologikus hatással sem a vérképző szervekre, sem a májfunkcióra, sem a szérumfaktorok értékére. Intramusculárisan beadva nem okoz nekrózist. (Isopropamid Dokumentation, Chinoin — Budapest 1972.) Az Izopropamidot parenterálisan és per os adva már korábban megkísérelték hörgőgörcs gátlására is felhasználni, és bár hatása más területen tartósabb, mint az Atropiné, de hörgőgörcsoldó hatása messze az Atropiné mögött marad. Ilyen felhasználás esetén érvényes rá ugyanaz, mint az Atropinra, hogy ha nem lokálisan adják, csak a toxikus tüneteket okozó adag képes nagyon minimális mértékben bronchikusgörcs oldására. [Arch. Int. Pharmakodyn, 104, 285 (1956)]. Ugyanakkor a fentiekben részletezett mellékhatások szempontjából nincsen lényeges különbség köztük [Am. J. Gastroenterology, 28, 446 (1957)]. Célul tűztük ki, hogy az Izopropamidból hörgőgörcs gátlására olyan inhaláló készítményt készítsünk, mely alkalmas egyrészt közvetlenül oldat formájában porlasztás utáni inhalációra, másrészt az oldat liofilezése után szilárd porként való inhalálásra. Ahhoz, hogy az Izopropamidot inhalációs készítményekben oldatként alkalmazni tudjuk, meg kellett oldanunk a vegyület feloldását. Egyszerű vizes oldással ugyanis nem lehet előállítani a terápiás célra alkalmas oldatát, mely legalább 2%-os vizes oldat. Az Izopropamid vizes oldatával kapcsolatban felmerült az a probléma is, hogy termolabilis lévén, a legcsekélyebb hőmérsékletcsökkenésre kikristályosodik belőle az oldott anyag. Olyan oldószert, illetve oldószerrendszert kellett tehát keresnünk, melyben jól oldódik az Izopropamid, hőmérsékletingadozás hatására nem kristályosodik ki belőle, és ugyanakkor az oldat nem izgatja a hörgőket. Találmányunk alapja tehát az a felismerés, hogy az Izopropamid jól oldódik azofen-etanol-víz terner elegyben és a kapott oldat termostabilis. Az azofén (l-fenil-2,3-dimetil-pirazolon-5) gyengén bázikus tulajdonságú, ismert vegyület. A lázcsillapító, fájdalomcsillapító és reumaellenes gyógyszerek csoportjába tartozik (Gyógyszerek és gyógyszergyártás, 1957, Műszaki Könyvkiadó), és eddig csak ilyen hatása volt ismert. A találmány szerinti eljárásnál az azofén meglepő módon az inhalációs készítmény hatóanyagának, az Izopropamidnak az oldékonyságát növeli. Az Izopropamid oldékonysági vizsgálatait a következőképpen végeztük: Meghatározott hőmérsékleteken (0 °C; 10 °C; 17 °C; 21 °C; 30 °C) és különböző oldószerekben oldottuk az Izopropamidot. Oldószerek: desztillált víz, illetve azofén-etilalkohol-viz = 2 : 12 : 84 súlyarányú elegye. 5—5 g Izopropamidot oldottunk mind a desztillált vízben, mind a háromkomponensű elegyben, és az oldatokat a fent o 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
