181479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-(-)-2-(4-Hidroxifenil) -glicin előállítására
3 18H79 4 a nitrilből előállítható racém származékot rezolválják. Közös jellemzőjük ezeknek az eljárásoknak az ánizsaldehidre számított kis termelés, mely a másodlagos aszimmetrikus transzformációt is felhasználó eljárások esetében sem haladja meg az 50%-ot, továbbá a reakciólépések nagy száma, illetve a fokozódó igényekkel szemben a viszonylag kis (95% alatti) optikai tisztaság, mely az [a]= -154 ° (c= 1; In sósavban) fajlagos optikai forgatóképességet ritkán haladja meg. Ezért vizsgáltuk egyrészt, hogy milyen módon lehet az esetleg ismert eljárásokkal előállítható D-(—)-2-(4-hidroxifenil)-glicin optikai tisztaságát fokozni, illetve milyen új, eddig nem ismert úton lehet optikailag tisztán {fajlagos optikai forgatóképesség: [a]= - 160° (c = 1; In sósavban)} előállítani az ismert eljárásoknál egyszerűbben és gazdaságosabban. Munkánk során azt találtuk, hogy optikailag tiszta végtermékhez, csak nagy tisztaságú intermedierek előállításával, vagy a bármilyen úton kapott nem kielégítő optikai tisztaságú D-(—)-2-(4-hidroxifenil)-glicin szelektív tisztításával lehet eljutni. Vizsgáltuk ezért a Strecker reakció körülményeit és úgy találtuk, hogy a racém nitril az ánizsaldehidre számított 90%-os termeléssel előállítható szilárd állapotban vagy közvetlenül valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószeres (benzolos, toluolos, diklóretános stb.) oldataként, mely közvetlenül felhasználható a hemitartarát előállításához. A D(—)-2-(4-metoxifenil)-glicin -nitril hemitartarátja gyakorlatilag minden oldószerben előállítható a racém nitrilből és d-borkősavból, de szinte minden esetben igen kis termeléssel és kis optikai tisztasággal. Nem várt módon azt találtuk, hogy kiemelkedően jó termelést elérni és nagy optikai tisztaságú hemitartarátot csak úgy lehet előállítani, ha a racém 2-(4-metoxifenil)-glicin-nitrilt 1 móljára számolva 800—1200 ml, előzőleg tömény ammónium-hidroxid-oldattal telített, vízzel nem elegyedő iners szerves oldószerrel készített oldata alakjában 0,7—1,2 mól d-borkősav 150—500 ml vízzel és/vagy acetonnal vagy dimetilformamiddal készített oldatába adagoljuk 35—55 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 0—( + )10 °C-ra lehűtjük, a kivált D-(—)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril-hemitartarátot elkülönítjük, súlyával azonos súlyú vízzel 25 °C hőmérsékleten elkeverjük, szűrjük, majd a kapott optikailag tiszta D-( - )-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril-hemitartarátot önmagában ismert módon savas hidrolízissel D-( - )-2-(4-hidroxifenil)-glicinné hidrolizáljuk. A bármilyen eljárással kapott optikailag nem tiszta hemitartarát meglepő módon tisztítható, bármilyen kis optikai tisztaságú is, ha 25 °C körüli hőmérsékleten, célszerűen 25 °C-on, súlyával azonos mennyiségű vízzel elegyítjük, előnyösen 30 percig keverjük, majd szűrjük. Ekkor kristályosán visszamarad az optikailag tiszta (100%-os) D-( - )-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitri)-hemitartarát, az eredetileg felhasználásra került hemitartarát optikailag tiszta hányadára számított 90% feletti termeléssel. A vizes anyalúgból ammónia hozzáadására szilárdan, vagy oldószeres extrakcióval oldatban, szintén 90% feletti termeléssel elkülöníthető a visszamaradt hemitartarátból származó nitril, mely a Strecker reak.. dóval kapott DL-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitrillel keverve ismételten rezolváláshoz használható. A D-(—)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril-hemitartarát felhasználását vizsgálva arra a meglepő eredményre jutottunk, hogy az eddigi ismeretekkel ellentétben a továbbiakhoz nem szükséges borkősav eltávolítása elvégezhető úgy is, hogy a hemitartarátot tömény sósavban oldjuk és keverés közben 10 percig 60 °C-ra melegítjük, ezt követően 0 °C-ra hűtjük, majd a kivált anyagot szűrjük és 90,0%-os termeléssel D-( - )-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril-hidrokloridot kapunk [a]“ = -59° (c= 1,6; vízben) op: 178—180 °C, melyet eddig nem állítottak elő. A D-( —)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitrilt elkülöníthetjük a d-borkősavtól úgy is, hogy a hemitartarátot szerves oldószerben célszerűen toluolban szuszpendáljuk és ekkor +15°C alatti hőmérsékleten a szuszpenzióhoz feleslegben tömény ammónium-hidroxidot adunk. A fázisok elválasztása után az optikailag aktív nitril szerves oldószeres oldatához jutunk. Amennyiben a nitril hidrolízisét is el kívánjuk végezni, akkor azt a hemitartarát vizes sósavval előnyösen 2,5 órás 100°C-on történő melegítésével végezhetjük. Az így kapott oldat pH-ját tömény ammónium-hidroxiddal 5-re állítva, a hemitartarátra számított 83,8%-os termeléssel, azzal megegyező optikai tisztaságú D-(-)-2-(4-metoxifenil)-glicinhez jutunk. Amennyiben a hidrokloridját kívánjuk előállítani, a Iúgosítás helyett az előbbi oldathoz további sósavat adunk és 83,0%-os termeléssel D-(—)-2-(4-metoxifenil)-gIicin-hidrokloridot kapunk. Az optikailag tiszta D-(—)-2-(4-metoxifenil)-glicin-származékok hidrolízis és demetilezési lehetőségeit vizsgálva azt találtuk, hogy a hemitartarát csak 50,0%-os termeléssel és csak 93,8%-os optikai tisztasággal hidrolizálható és demetilezhető halogénhidrogénsavval egy lépésben. Szükséges ezért előzőleg külön a hidrolízis elvégzése, mert ekkor az optikailag tiszta D-(-)-2-(4-metoxifenil)-glicint, vagy hídrokloridját például tömény hidrogénbromiddal melegítve (előnyösen 5 órán át és 110 °C-on), majd az oldatot szárazra párolva és a maradékot vízben oldva és tömény ammónium-hidroxiddal semlegesítve (előnyösen pH 5-re) 78,3%-os termeléssel optikailag tiszta [a]|°= - 160° (c = 1; In sósavban) D-(- )-2- -(4-hidroxifenil)-giicint kapunk. Ekkor már a hemitartarátra számított termelés 65,0% feletti. A D-(-)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril, illetve a hidrokloridja esetében azonban arra a fentiek tükrében is igen meglepő eredményre jutottunk, hogy nem szükséges a hidrolízist külön elvégezni, hanem egy lépésben végezhető el a demetilezéssel. Előnyösen úgy járunk el, hogy a D-(—)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril hidrokloridját, vagy megfelelő forráspontú oldószeres, célszerűen toluolos oldatát vizes halogénhidrogénsavval vagy ilyenek keverékével 110—120 °C közötti hőmérsékleten 5—20 órán át melegítjük, majd szerves oldószeres megoldás esetén az oldószert elválasztjuk és a vizes fázistól, más esetben pedig a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd vizes oldás után a maradék sóból a D-(—)-2-(4-hidroxífenil)-glicint tömény ammónium-hidroxid hozzáadásával felszabadítjuk (előnyösen a pH értékét 5-re állítjuk). A termelés ekkor 80,0%-ot meghaladó és az optikai tisztaság 100%-os [a]? = —160° (c= 1; In sósavban). Amennyiben a demetilezést nem az általunk kidolgozott eljárással kapott anyagokkal végezzük, gyakori, hogy a végtermék tisztasága nem kielégítő. Vizsgáltuk ezért a D-( — )-2-(4-hidroxifenil)-glicin tisztítását. Arra a meglepő tapasztalatra jutottunk, hogy ha a semleges sójának, amely lehet a demetilezés bepárlási maradéka is, oldatához a pH 5 érték eléréséhez szükséges ammónium-hidroxid mennyiségét két részletben adjuk úgy, hogy az első részlet (mennyisége arányos a só optikailag nem tiszta hányadával) hozzáadására kivált anyagot kiszűrjük és az anyalúghoz adjuk a második részletet, akkor az így kivált D-(-)-2-(4-hidroxifenil)-gIicin optikailag 100%-os tisztaságú [a]i° = —160° (c= 1; In sósavban). Ily módon a kiindulási só optikailag tiszta hányadára számított 83%-os termelést érünk el a szelektív elválasztással. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
