181457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azobiciklo-heptén-származékok előállítására
17 181457 18 majd 0,5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd nitrogéngázatmoszférában bepároljuk és nagy vákuumban szárítjuk. A szennyezett frakciók szilikagél-vékonyrétegeken újra kromatografálhatók, 1:1 arányú aceton-hexán elegyet használva futtatószerként, illetve az elkülöníteni kívánt sávokat kloroform és etil-acetát elegyével extrahálva. így további mennyiségű 4 vegyületet kaphatunk. G) lépés (V reakcióvázlat) 8,5 ml, 4A Linde molekulaszita fölött szárított pentánhoz 0,2 ml elemi brómot (molekulasúly = 160, 3,9 millimól) adunk. Ezután nitrogéngázatmoszférában 0 °C-on 0,716 g 4 vegyület (molekulasúly=960,0,746 millimól) 18 ml, lítium-alumínium-hidridről frissen desztillált tetrahidrofurán és 5,7 ml, 3A Linde jelzésű l,6mm-es molekulaszita fölött szárított dietil-éter elegyével készült oldatához cseppenként hozzáadunk az előbb említett 0,45 mólos pentános brómoldatból 1,8 ml-t (ami megfelel 0,81 millimól bróm adagolásának). 0°C-on 15 percen át végzett keverést követően a reakcióelegyhez 0,42 ml trietil-amint [molekulasúly = 101, fajsúly=0,729 g/cm3, 3,03 millimól], majd közvetlenül ezután 10,5 ml jéghideg dimetil-formamidot (kalcium-szulfátról 40 mmHg nyomáson desztillálva és 4A Linde molekulaszita fölött tárolva) adunk. A jeges fürdőt ezután eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután keverés közben beleöntjük 3,1 ml 1 mólos kálium-hidrogén-foszfát-oldat, 70 ml víz és 100 ml etil-acetát jéghideg elegyébe. A fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük és etil-acetáttal újraextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet nitrogéngázatmoszférában bepároljuk, majd nagy vákuumban leszívatással szárítjuk. így a nyers 5 vegyületet kapjuk. A nyers anyagot 60 g szilikagéllel töltött, 2,8 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk kloroformmal felvive, majd egymás után 100 ml, 2% etil-acetátot tartalmazó kloroformmal, 100 ml, 4% etil-acetátot tartalmazó kloroformmal és végül a kromatografálás befejezéséig 5% etil-acetátot tartalmazó kloroformmal eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, nitrogéngázatmoszférában bepároljuk és nagy vákuumban leszívatással szárítjuk. így a tiszta 5 vegyületet kapjuk. H) lépés (W reakcióvázlat) 29 mg vízmentes ezüst-fluoridhoz (molekulasúly = 127, 0,23 millimól) 148 mg 5 vegyület (molekulasúly = 1038,0,14 millimól) 3,5 ml vízmentes piridinnel készült oldatát adjuk, majd a kapott reakcióelegyet tartalmazó lombikot lezárjuk és tartalmát szobahőmérsékleten sötétben egy órán át keverjük, ezután pedig 20 ml hideg víz és 30 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A fázisok elválasztása után a vizes fázist kétszer etil-acetáttal, majd egyszer kloroformmal extraháljuk. Minden szerves fázist egyszer vízzel és egyszer nátrium-kloridoldattal extrahálunk, majd az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, nitrogéngázatmoszférában bepároljuk és nagy vákuumban leszívatással szárítjuk. így a nyers 6 vegyületet kapjuk. Ezt a nyers terméket ezután preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként 40% acetont tartalmazó hexánt használva és az elkülöníteni kívánt sávot bő mennyiségű kloroformmal extrahálva. így gyengén szennyezett 6 vegyületet kapunk. Szilikagélen végrehajtott újabb kromatografálás után (eluálószerként etil-acetátot tartalmazó kloroformot használva) a tiszta 6 vegyületet kapjuk. I) lépés (X reakcóvázlat) 13,4 mg (0,1 millimól) vízmentes lítium-jodidhoz (molekulasúly = 134; néhány órán 100 °C-on foszfor-pentoxid fölött vákuumban végzett hőkezelés útján szárítottuk) 78 mg 6 vegyület (molekulasúly=958, 0,082 millimól) 0,9 ml, porított kálium-hidroxidról 30 mmHg nyomáson desztillált S-kollidinnel készült oldatát adjuk, majd nitrogéngázatmoszférában keverés közben a kapott reakcióelegyet 120 °C- os olajfürdőben melegítjük. 30 perc elteltével a reakcióelegyet 25 °C-ra hűtjük, majd metilén-kloriddal hígítjuk és egy gömblombikba öntjük, amelyben nitrogéngázatmoszféra alatt bepároljuk és ezután nagy vákuumban szívatással szárítjuk. A maradékot ezután etil-acetát, víz és 1 ml 1 mólos kálium-hidrogén-foszfát-oldat elegyével keverjük össze, majd a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kétszer etil-acetáttal, egyszer pedig kloroformmal extraháljuk. Mindegyik szerves fázist ezután nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és nitrogéngázatmoszférában bepároljuk őket. Végül a kapott maradékot nagy vákuumban szívatással szárítjuk, amikoris a nyers 7 vegyületet kapjuk. Szilikagél-lemezen a nyers vegyületet preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, kétszer 40% acetont tartalmazó hexánnal futtatva, illetve az elkülöníteni kívánt sávokat bő mennyiségű kloroformmal extrahálva. így 18 mg mennyiségben a kiindulási anyagot, illetve 28 mg mennyiségben (44%) a 7 vegyületet kapjuk. J) lépés (Y reakcióvázlat) 50 mg 7 vegyület (molekulasúly=779, 0,064 millimól) 0,7 ml dimetil-szulfoxiddal (kalcium-hidridről 8 mmHg nyomáson ledesztillálva és felhasználásig 4A Linde molekulaszita fölött tárolva) készült oldatához 100 pl [molekulasúly = 101, fajsúly = 0,722 g/cm3, 0,71 millimól] diizopropil-amint (nitrogéngázatmoszférában nátrium-hidridről ledesztillálva és 4A Linde molekulaszita fölött tárolva) adunk, majd a reakcióelegyet tartalmazó lombikot lezárva annak tartalmát néhány percen át keverjük és ezután 2 órán át állni hagyjuk. Ezt követően az amint és a dimetil-szulfoxid túlnyomó részét nagy vákuumban külső melegítés nélkül lehajtjuk, a maradékot pedig gyorsan felvisszük szilikagél-oszlopra (amelyre a maradékot etil-acetáttal visszük fel és ugyanezzel az oldószerrel eluálunk is) a visszamaradt dimetil-szulfoxid eltávolítása céljából. Az ibolyántúli fényben abszorbeáló összes frakció nitrogéngázatmoszférában végzett bepárlását követően a maradékot szilikagél-lemezen vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként 50% etil-acetátot tartalmazó kloroformmal eluálva és az elkülöníteni kívánt, ibolyántúli fényben abszorbeáló sávokat bő mennyiségű kloroformmal extrahálva. így a 8 vegyületet kapjuk. A reagálatlan kiindulási anyagot újrafelhasználhatjuk, illetve még kétszer az előzőekben ismertetett módon tisztíthatjuk, amikoris további mennyiségű 8 vegyületet kapunk. K) lépés (Z reakcióvázlat) 5,2 mg 8 vegyülethez 0,6 ml dioxánt, 0,05 ml etanolt, 0,35 ml ionmentesített vizet és 0,01 ml 1,0 mólos kálium-hidrogén-foszfát-oldatot adunk, majd a kapott tiszta oldathoz' 5 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adagolunk. A szuszpenziót ezután nitrogéngázzal, majd öt-hat alkalommal váltakozva 3,5 atm nyomású hidrogéngázzal és vákuummal átfúvatjuk. Ezután a szuszpenziót 3,5 atm nyomású hidrogéngázzal 30—40 percen át rázzuk, majd centrifugálunk és a katalizátort két-három alkalommal 0,5—0,5 ml ionmentesített vízzel mossuk, illetve a mosófolyadékot centrifugálással elkülönítjük. A centrifugálással elkülönített folyadékfázisokat összeöntésük után ötször 1— 2 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd a maradék étert vá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
