181457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azobiciklo-heptén-származékok előállítására
27 1814.-57 28 8-oxo-2,2,7-trimetil-3-oxa-1 -azabiciklo(4,2,0)oktán előállítása (XX képletű vegyidet) A17. példa szerinti eljárást követjük, de az izopropil-jodidot ekvivalens mennyiségű metiljodiddal helyettesítve megkapjuk a kívánt vegyületet. 19. példa 8-oxo-2,2,7-trimetil-7-(hidroximetil)-3-oxa-1 -azabiciklo(4,2,0)oktán előállítása (AH reakcióvázlat) 1,1 ekvivalens frissen készített lítium-diizopropilamidot oldunk vízmentes tetrahidrofuránban nitrogén atmoszféra alatt - 78 °C-on, majd vízmentes tetrahidrofuránban oldott és —78 °C-ra lehűtött 8-oxo-2,2,7-trimetil-3-oxa-l-azabiciklo(4,2,0)oktánt adunk hozzá. Két perc múlva a keletkezett lítium-enolátot feleslegben alkalmazott formaldehiddel kezeljük, amelyet gáz formájában juttatunk keverés közben az oldat felszíne fölé. Az elegyet további 30 percig keverjük -78 °C-on és vízbe öntjük. A vizes fázist nátriumkloriddal telítjük és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat magnéziumszulfáttal szárítjuk és szűrjük. A szűrleteket csökkentett nyomáson bepárolva nyers terméket kapunk. Ezt szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk etilacetát-benzol elegyet használva. 8-oxo-2,2,7-trimetil-(hidroximetil)-3-oxa-1 -azabiciklo(4,2,0)oktánt kapunk. 20. példa 8-oxo-2,2,7-trimetil-7-(p-nitrobenzil-karbonildioximetil)-3-oxa-l-azabiciklo(4,2,0)oktán előállítása (AI reakcióvázlat) 60 mg (0,302 mmól) 8-oxo-2,2,7-trimetil-7-(hidroximetil)-3-oxa-l-azabiciklo(4,2,0)oktán 0,6 ml éteres oldatát vízmentes körülmények között 0°C-on 19 mg (0,332 mmól) poralakú káliumhidroxiddal reagáltatjuk. 15 perc múlva 65 mg (0,302 mmól) klórhangyasav-nitrobenzil-észtert adunk a reakcióelegyhez. A keverést 25 °C-on 15 óráig folytatjuk. Az elegyet 1 mólos, 7-es pH-jú foszfát pufferrel és több éterrel szétválasztjuk. Az éteres fázist vízzel és sós-vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és leszűrjük. A szűrlet csökkentett nyomáson történő bepárlása után 67 mg színtelen olajat kapunk. Tisztítását vastagréteg kromatográfiával végezzük szilikagélen, amit 1:9 arányú acetát-benzol eleggyel eluálunk. 40 mg 8-oxo-2,2,7-trimetil-7-(p-nitrobenzilkarbonildioximetil)-3-oxa- l-azabiciklo(4,2,0)oktánt kapunk, diasztereomer elegy formájában. 21. példa 3-metil-3-(p-nitrobenzil-karbonil-dioximetil)-4-(2-hidroxietil)-2-azetidinon előállítása (AJ reakcióvázlat) 8 ml ecetsav és 2 ml víz elegyében feloldunk 1,0 g 8-oxo-3- -oxa-2,2,7-trimetil-7-(l-p-nitrobenzil-karbonil-dioximetil)-l-azabiciklo(4,2,0)oktánt. Az ecetsavat és vizet csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot benzolban felvesszük, majd bepároljuk. Diasztereomer elegy formájában 3-metil-3- -(p-nitrobenzilkarbonü-dioximetil)-4-(2-hidroxietil)-2-azetidinont kapunk. 22. példa 3-metil-l-(2-tetrahidropiranil)-4-[2-(2-tetrahidropiranil)oxietil]-2-azetidinon előállítása 18. példa A cím szerinti vegyületet a 8. példában ismertetett módon előállított vegyületből a 21. példában ismertetett eljárással állíthatjuk elő. 23. példa l-(2-tetrahidropiranil)-3-metil-3-(l-hidroximetil)-4-[2-(2- -tetrahidropiranil)-oxietil]-2-azetidinon előállítása (AK reakcióvázlat) A 8-oxo-2,2,7-trimetil-7-(hidroximetil)-3-oxa-l -azabiciklo(4,2,0)oktán előállítására leírt eljárást követve a 8-oxo-2,2,7-trimetil-3-oxa-l-azabiciklo(4,2,0)oktánból (19. példa fent) és 3-metil-l-(2-tetrahidropiranil)-4-[2-(2-tetrahidropiranil)-oxietil]-2-azetidinonból megkapjuk az l-(2-tetrahidropiranil)-3-metil-3-(hidroximetil)-4-[2-(2-tetrahidropiranil> oxietil]-2-azetidinon diasztereomer elegyét. 24. példa 3-metil-1 -(2-tetrahidropiranil)-3-( 1 -p-nitrobenzilkarbonildioximetil)-4-[2-(2-tetrahidropiranil)oxietil]-2-azetidinon előállítása (L reakcióvázlat) A 8-oxo-2,2,7-trimetil-7-( 1 -p-nitrobenzilkarbonil-dioximetil)-3-oxa-l-azabiciklo(4,2,0)oktánnak8-oxo-2,2,7-trimetil-7-(l-hidroximetil)-3-oxa-l-azabiciklo(4,2,0)oktánból történő előállítására leírt eljárást követve, és 3-metil-l-(2-tetrahidropiranil)-3-(hidroximetil)-4-[2-(2-tetrahidropiranil)-oxietil]-2-azetidinont használva, megkapjuk a 3-metil-1-(2 -tetrahidropiranil)-3-(p-nitrobenzilkarbonildioximetil)-4-[2- -(2-tetrahidropiranil)-oxietil]-2-azetidinont. 25. példa 3-metil-3-(p-nitrobenzil-karbonil-dioximetil)-4-(2-hidroxietil)-2-azetidinon előállítása (AM reakcióvázlat) 3-metil-l~(2-tetrahidropiranil)-3-(p-nitrobenzilkarbonil-dioximetil)-4-[2-(2-tetrahidropiranil)-oxietil]-2-azetidinon metanolos oldatát 25 °C-on 0,1 mól ekvivalens p-toluolszulfonsav-monohidráttal kezeljük. Az elegyet 2 óráig keveijük, majd 1 mólos 7-es pH-jú foszfát-pufierrel semlegesítjük. A terméket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot sós vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva megkapjuk a 3-metil-3-(p-nitrobenzil-karbonil-dioximetil)-4-(2-hidroxietil)-2-azetidinont. 26. példa 3-(2-aminoetiltio)-6-metil-6-(hidroximetil)-7-oxo-l-azabidklo-(3,2,0)hept-2-én-2-karbonsav előállítása (AN reakcióvázlat) A) lépés 350 ml vízmentes acetonitrilben oldott 6,75 ml (83,9 mmól) vízmentes piridinhez (molsúly 79, sür. 0,982) 4,05 g (40,5 mmól) vízmentes poralakú krómtrioxidot adunk (mólsúly 100). Szobahőmérsékleten (25 °C) történő 30 perces keverés után 9,6 g száraz Supercell-t adunk hozzá és a keverést további 5 percig folytatjuk. Ezután 30 ml-ben oldott 3,21 g (9,5 mmól) 3-metil-3-(p-nitrobenziloxikarbonil-dioximetil)-5-(2-hidroxietil)-2-azetidinont adunk hozzá egyszerre. A reakcióelegyet vízmentes körülmények között 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
