181455. lajstromszámú szabadalom • Eljárás maltobionsav fémkomplexeinek előállítására
3 18J455 4 masak [Lancet 1947 II. 49—51; Brit. Med. J. 1954,1., 984; Scand. J. Haem. S. 32, 21 (1977)]. A laktóz oxidációjával előállított laktobionsavból — amely szerkezetileg hasonló a maltobionsavhoz — sikerrel állítottak elő egységes szerkezetű, kémiailag jól definiált vas(II)-komplexet [Przem. Chem. 47 (8), 489 (1968); 56 870 sz. lengyel szabadalmi leírás]. Ez a vegyület azonban vízben rosszul oldódik, így parenteiális adagolásra kevéssé alkalmas. A vegyület gyógyászati felhasználhatóságát tovább korlátozza a komplex viszonylag kis stabilitása. A találmány értelmében olyan új fémkomplexeket kívánunk előállítani, amelyek mentesek az ismert fémkomplexek hátrányaitól, azaz kémiailag és biológiailag jól definiáltak, vízben oldhatóak, és az élő szervezetbe parenterális úton bejuttatva rövid idő alatt hatásosan átadják esszenciális fémion-tartalmukat a szervezet megfelelő kelátorainak, anélkül azonban, hogy káros mellékhatásokat vagy toxikus tüneteket váltanának ki. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) képletű maltobionsav fémkomplexei maradéktalanul eleget tesznek a felsorolt követelményeknek. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletű maltobionsav Mm+ általános képletű fémionokkal képezett, vízoldható komplexeinek előállítására — ahol M alkálifémiont, alkáliföldfém-iont és/vagy valamely 3dátmeneti fémiont jelent, azzal a feltétellel, hogy a komplex alkálifém-ion mellett mindig tartalmazza egy másik fém ionját is, és m az M fém vegyértékével egyenlő egész számot jelent. A fenti meghatározás értelmében tehát a találmány szerint előállított új komplexek alkálifém-ionok mellett még egy vagy több fém (nevezetesen alkáliföldfém és/vagy 3d-átmeneti fém) ionjait is tartalmazzák. A fenti fémkomplexeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) képletű maltobionsav alkálifémsóját vizes oldatban egy vagy több Mm+ általános képletű fémion vízben oldható sójával vagy a kialakítandó maltobionsav-komplexénél kisebb stabilitási állandójú komplexével [például acetátjával (log K=0,3—3,3 szobahőmérsékleten) vagy formiátjával (log K=0,8—2,8 szobahőmérsékleten)] reagáltathatjuk. A kialakult fémkomplex szerkezete a központi fémion vegyértékétől és koordinációs számától függően változik. A kétvegyértékű, négyes koordinádójú Mm+ fémiont tartalmazó komplexek egy lehetséges szerkezetét a (II) általános képleten mutatjuk be. Ebben a képletben MTM+ kétvegyértékű, négyes koordinádójú fémiont jelent, és a központi M ionból kiágazó, szaggatott vonallal jelölt két kötés további ligandum kapcsolódását jelzi. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a kialakult komplexek szerkezete a (II) általános képleten bemutatottól el is térhet; a fémion egy vagy több vegyértékét például hidroxil-ion semlegesítheti, illetve a központi fémionhoz a koordinációs szám által meghatározott számú ligandum kapcsolódhat. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált maltobionsav-alkálifémsók és azok előállításmódja ismert (1 316971 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Ugyanez a közlemény a maltobionsav ammonium-, kaldum- és magnéziumsóját is ismerteti. Az idézett közlemény szerint a maltobionsav-sókat ún. „instant” élelmiszerkészítményekben adalékanyagokként használják fel. A közlemény a maltobionsav-sóknak semmiféle gyógyászati vagy egyéb biológiai aktivitást nem tulajdonít. A kiindulási anyagok előállításának egy előnyös módszerét a példákban közöljük. Megjegyezzük, hogy a maltobionsav alkálifémsóját nem szükséges elkülönítenünk a reakdóelegyből, hanem a maltobionsav semlegesítésekor képződött elegyhez közvetlenül hozzáadhatjuk a fémreagenst. A találmány szerinti eljárásban kizárólag vízoldható fémreagenseket használhatunk fel. Amennyiben az alkálifémion mellett egynél több egyéb fémiont tartalmazó komplexeket kívánunk előállítani, a beépítendő többi fémion vegyületeit lépésenként adhatjuk a maltobionsav alkálifémsójának oldatához, a reagensek megfelelő arányú keverékét azonban egyszerre is beadagolhatjuk. A kapott komplexeket szerves oldószeres kicsapással különíthetjük el a vizes reakdóelegyből. A kicsapás egyben a komplex tisztítására is szolgál. Kicsapószerként előnyösen használhatunk fel vízzel elegyedő szerves oldószereket, így rövidszénláncú alkoholokat vagy acetont. A találmány szerinti eljárással, a beépített fémionok mennyiségének és minőségének megfelelő megválasztásával a legkülönfélébb gyógyászati célokra alkalmas fémkomplexeket állíthatjuk elő. A vas(III)-ionokat tartalmazó komplexeket különösen előnyösen használhatjuk fel anémiás állapotok megelőzésére és kezelésére. Az anémiás állapotok megelőzésére és kezelésére alkalmazott komplexek célszerűen az alkálifémion és a vas(III)-ion mellett egyéb ionokat, így réz(II)-, kobalt(II)-, mangán(II)- és dnk(II)-ionokat is tartalmaznak; ebben az esetben a kezeléshez szükséges összes esszendális elemet egyetlen készítmény formájában juttathatjuk a szervezetbe. A találmány szerint előállított maltobionsav-fémkomplexeket a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával önmagában ismert módon alakíthatjuk parenterálisan adagolható gyógyászati készítményekké, például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás injekciókká vagy infúziókká. Ezek a gyógyászati készítmények hordozóanyagként célszerűen vizet tartalmaznak. A készítményekhez kívánt esetben egyéb gyógyhatású anyagokat, például vitaminokat, valamint szokásos segédanyagokat, így konzerválószereket, az ozmózisnyomást módosító sókat stb. is adhatunk. Kívánt esetben a készítményeket sterilizálhatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A. példa Maltobionsav-nátriumsó előállítása maltóz hipobromitos oxidációjával 45 g maltózt 500 cm3 desztillált vízben oldunk, majd az oldathoz 14,5 g poralakú kaldum-karbonátot és 4,5 cm3 48%-os vizes hidrogénbromid-oldatot adunk. A kapott oldatot 20 mm átmérőjű szénelektródok között 300 mA erősségű egyenárammal elektrolizáljuk. 22 óra elteltével a reagálatlan kaldum-karbonátot kiszűtjük, és a szűrletet vákuumban 200 cm3 végtérfogatra bepároljuk. A bromid-ionok fölöslegét ezüst-ion szelektív membrán indikátor elektród jelenlétében 1%-os vizes ezüstacetát-oldattal távoli tjük el. A kapott oldatot hidrogén-ion dklusban lévő kationcserélő gyantával (Varion KS) töltött oszlopon bocsátjuk át, és az oszlopot elhagyó oldatot fagyasztva szárítjuk. A kapott maradékot 100 cm3 desztillált vízben oldjuk, az oldat pH-ját 3 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 5,5-re állítjuk, és a kapott oldatot fagyasztva szárítjuk. A kapott terméket a nátriumacetát nyomainak eltávolítása érdekében 400 cm3 etanollal mossuk. Ezután a mosott terméket tízszeres térfogatú (400 cm3) desztillált vízben oldjuk, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
