181441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített kinolizidin- és indolizidin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 181441 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Bejelentés napja: (1978. V. 16.) HO—2074 Elsőbbsége: 1977. V. 16. (52—55266); 1977. IX. 8. (52—107270); 1977. XI. 9. (52—133526); 1977. XII. 8. (52—146613); 1977. XII. 21. (52—152841); 1978. II. 28. (53—21534); Japán Közzététel napja: 1982. XI. 29 Nemzetközi osztályozás: NSZO3 CO 7 D 455/02; CO 7 D 471/04 ( Szabadalmi Tár. ' . ) HIVATAL Megjelent: 1985. VI. 30. Feltalálók: Kato Hideo orvos, Koshinaka Eiichi vegyész, Ogawa Nobuo vegyész, Kurata Sakae vegyész, Yamagishi Kagari vegyész, Ishizuka Miyoko vegyész, Fukui, Japán Szabadalmas: Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd., Fukui, Japán Eljárás helyettesített kînolîzîdin- és indolizidin-származékok előállítására 1 2 A találmány táTgya eljárás új, antikolinerg, antihisztamin, köhögéscsillapító és fájdalomcsillapító hatású, helyettesített kinolizidin- és indolizidin-származékok, valamint az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az atropin erősen gátolja az acetil-kolin hatását, és már 5 régóta használják mint görcsoldószert. Klinikai alkalmazását azonban korlátozták, mert erős mellékhatásai vannak, például szomjúságérzet, pupillatágulás, vémyomásemelkedés stb. Ezért számos szintetikus görcsolódszer került forgalomba, ilyenek például a Diphemanil-Methylsulfat (vö. 10 2 739 969 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Merck Index, 9. kiadás, 3309), Prifinium-bromid (vö. Merck Index, 9. kiadás, 7540), vagy a Timepidium-bromid (vö. J. Med. Chem. 15,914 (1972)]. Ezek a vegyületek azonban nem megfelelőek, mivel az acetil-kolin hatását gátló erős hatásuk erős mellékhatásokkal jár együtt. A jelen találmány célja ezért olyan gyógyszer nyújtása, amelynek lehetőleg erős, az acetil-kolin hatását gátló hatása van, de ugyanakkor csak csekély mellékhatásokkal rendelkezik. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti, I általános képletü — ahol A jelentése fenil- vagy 2-tienil-csoport és n jelentése 3 vagy 4 — helyettesített kinolizidin- és indolizidin-származékok, vala- 25 mint ezek savaddíciós és kvatemer sói erősen gátolják az acetil-kolin hatását, és emellett csak igen enyhe mellékhatásaik vannak. A találmány tárgya tehát eljárás az I általános képletü vegyületek és ezek sói előállítására, és az jellemzi, hogy 30 valamely II általános képletü—ahol A és n jelentése a fenti — vegyületből vizet hasítunk ki, majd adott esetben az ily módon nyert vegyületet valamely gyógyászatilag elfogadható, szerves vagy szervetlen savval, vagy valamely kvatemerezőszerrel reagáltatjuk. A II általános képletü kiindulási anyagok részben ismert anyagok, részben pedig új vegyületek, amelyeket önmagában ismert módszerekkel lehet előállítani, például a Karl Winterfeld és Joachim Augstein által leírt [Chem. Bér. 90, 863—867 (1957)] módszerrel. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési változata szerint a II általános képletü vegyületek dehidratálását (a víz kihasítását) valamely oldószerben, valamely dehidratálószer (vízelvonószer) jelenlétében, 20 C° és 150 C° közötti, előnyösen 50 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten, előnyö- 15 sen az alkalmazott oldószer forráspontján végezzük. Oldószerként a dehidratálás szempontjából semleges oldószerek jöhetnek számításba, mint például víz, metanol, etanol, benzol, toluol stb. Vízelvonószerként használhatunk például sósavat, kénsavat, foszfor-oxikloridot vagy p-toluol-szul- 20 fonsavat. Az ily módon nyert I általános képletü vegyületeket valamely gyógyászatilag elfogadható savval, például sósavval, brómhidrogénsawal, kénsavval, oxálsawal, maleinsawal, fumársawal, citromsavval, vagy más hasonló savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk át. Az I általános képletü vegyületeknek a találmány szerinti III általános képletü — ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és X jelentése valamely sav anionja, továbbá A és n jelentése a fenti — 181441
