181429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a peuromutilin új glikozid-származékainak előállítására
9 181429 10 508,6 mg, az 5. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14--[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-3',4',6'-tri-0-acetil-a-D-glükopiranozil}-oxi-acetoxi]-mutilint feloldunk 50 ml abszolút etanolban, és 0,5 g Raney-nikkel jelenlétében éjszakán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Utána a katalizátort egy celittel bélelt üvegszürőn kiszűrjük, a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot feloldjuk kevés kloroformban, majd csökkentett nyomáson ezt az oldószert is ledesztilláljuk, ily módon fehér színű, habos anyagot nyerünk. Ezt a habot 2 órán át nagymértékben csökkentett nyomáson szárítjuk, ily módon 381,7 mg nyersterméket nyerünk. Ezt a nyersterméket feloldjuk kevés metanolban, és egy 1,5 x 75 cm méretű, Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként acetonitril és víz 4: 1 arányú elegyét használjuk, körülbelül 2—3 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció körülbelül 1 óra alatt gyűlik össze. A frakciók tartalmát kétféle futtatóeleggyel végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük, az egyik elegy azonos az oszlopkromatográfiás célra használt elegygyel, a másik pedig etil-acetát és etanol 9:1 arányú elegye. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk róluk az oldószert, ily módon 25,5 mg (5,5%) 14-dezoxi-14-[(2'-dezoxi-2'-amino-4',6'-di-0-acetil-a-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxi]-l 9,20-dihidro-mutilint nyerünk. M+ +1 = 526. 10. példa ll-Acetil-14-dezoxi-14-[(2'-dezoxi-2'-acetamido-3',4',6'-tri-0-acetil-a-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin 17 mg, a 9. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14-[(2'-dezoxi-2'-amino-4',6'-di-0-acetil-a-D-glükopiranozil)-oxiacetoxi]-l 9,20-dihidro-mutilint 0,5 ml piridinben 0,5 ml ecetsav-anhidriddel a szokásos módon (éjszakán át állni hagyva) acetilezünk. A kész reakcióelegyet hideg vízbe öntjük, és a vizes oldatot kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatot 1 normál sósav-oldattal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. Ily módon 9 mg (44%) ll-acetil-14-dezoxi-14-[(2'-dezoxi-2'-acetamido-3',4',6'-tri-0-acetil-a-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxi]-l9,20-dihidro-mutilint nyerünk. M+ +1 = 766. 11. példa 14-Dezoxi-14-[(2'-dezoxi-2'-amino-a-D-galaktopiranozil)-oxi-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin 566,6 mg (1,02459 millimól), a 8. példában leírt módon nyert 14-dezoxi- 14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-a-D-galaktopiranozil}-oxi-acetoxi]-mutilmt feloldunk 25 ml etanolban, hozzáadunk 333 mg 5%-os csontszenes palládiumot, és 1,2 ml 1 normál sósav-oldatot. Az elegyet körülbelül négy napig szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot legalább 4 órán át nagymértékben csökkentett nyomáson szárítjuk, ily módon fehér színű, habos anyag formájában 606,7 mg nyersterméket nyerünk. Ezt a nyersterméket egy 2,7 cm átmérőjű, 150 g Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként acetonitril és víz 9 : 1 arányú elegyét használjuk. Körülbelül 4 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció félóra alatt gyűlik össze. A frakciók tartalmát vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük (futtatóelegy azonos az eluenssel, a lemezeket jódgőzökkel hívjuk elő). A megfelelő frakciókról csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A 371—420. frakcióból 33,2 mg (6,0%) 14-dezoxi-14-[(2'-dezoxi-2'-amino-a-D-galaktopiranozil)-oxi-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilint nyerünk. M+ +1 = 542. 12. példa 14-Dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-0-acetil-ß-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin 577,3 mg, a 3 979 423 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3. példájában leírt módon nyert jód-pleuromutilin 2 ml acetonnal készült oldatát hozzáadjuk 428,8 mg 2',3',4',6'-tetra-0-acetil-ß-D-glükopiranozil-merkaptán 2 ml acetonnal készült oldatához, majd az elegyhez kevertetés közben hozzáadjuk 168,4 mg kálium-karbonát 1 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 25 ml ionmentesített vízre öntjük. Diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot nagymértékben csökkentett nyomáson megszárítjuk, ily módon 989,7 mg (100%) 14-dezoxi-14-[(2',3’,4',6'-tetra-0-acetil-ß-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint nyerünk. M ^ = 724, ■Hmr-spektrum: 4 x CH3 0,71(d), 0,88(d), l,17(s) és l,94(s)nél. 13. példa 14-Dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-0-acetil-ß-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin 611 mg, a 12. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14- -[(2',3',4',6'-tetra-0-acetil-ß-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilint feloldunk 55 ml etanolban, hozzáadunk 495 mg 5%-os csontszenes palládiumot, és az elegyet körülbelül 10 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort egy celittel bélelt üvegszűrőn kiszűrjük, a szűrletről csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon fehér színű, habos anyag formájában 500 mg (81,6%) 14-dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-0-acetil-ß-D-glükopiranoziI)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilint nyerünk. M+ =726. 14. példa 14-Dezoxi-14-[(ß-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilin 529,8 mg, a 13. példában leirt módon nyert 14-dezoxi-14- [(2',3',4',6'-tetra-0-acetil-ß-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilint feloldunk 50 ml metanolban, hozzáadunk 50 ml vizet és 50 ml trietil-amint, és az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána az oldószert csök-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
