181429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a peuromutilin új glikozid-származékainak előállítására
25 181429 26 A találmány szerinti pleuromutilin-glikozidok aránylag kevéssé toxikus vegyületek. Például a 14-dezoxi-14-[(ß-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin és a 14-dezoxi-14- -[(ß-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidromutihn LDjo-értéke egereken, intraperitoneális adagolásban (a hasüregbe adva) nagyobb, mint 1500 mg/kg; a 14-dezoxi-14~[{3',4',6'-tri-Ó-acetil-2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)a-D-glükopiranozil}-oxi-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin LDjo-értéke pedig ugyancsak egereken, intraperitoneálisan adagolva nagyobb, mint 300 mg/kg. A találmány szerinti tipikus vegyületek in vivo antimikrobiális hatást mutatnak kísérletileg előidézett baktériumos fertőzésekkel szemben. E hatás kimutatására egereket egyes jellegzetes mikroorganizmusokkal fertőzünk, a vizsgálandó 5 anyagot két dózisszinten adagoljuk az állatoknak, és mérjük az ED50-értéket [azon, mg/kg-ban kifejezett hatásos dózist, amely a kísérleti állatok felét megvédi; lásd Warren Wick és munkatársai, J. Bacteriol., 81,233—235 (1961)]. A vizsgálat vegyületek ED50-értékeit a II. és III. táblázatban tüntet- 10 jük fel. II. táblázat A 14-dezoxi-14-[(ß-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin in vivo aktivitása Fertőző mikroorganizmus Adagolás módja EDS0 x 2 A fertőzéshez használt dózis* Staphylococcus aureus 3055 szubkután 1,85 82xLD50 Staphylococcus aureus 3055 orális 44 3400 x LDjo Staphylococcus aureus 3055 orális 32,4 500 x LD50 Streptococcus pyogenes C203 szubkután 11,4 370 x LD50 Streptococcus pneumoniae Park I szubkután 65 42 x LD50 Streptococcus pneumoniae B1492 szubkután 15,3 340 x LD50 * Az egereket intraperitoneálisan fertőztük. III. táblázat A 14-dezoxi-14-[(ß-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin in vivo aktivitása Fertőző mikroorganizmus Adagolás módja EDj0 x 2 A fertőzéshez használt dózis* Staphylococcus aureus 3055 szubkután 1,6 400 x LD50 Staphylococcus aureus 3055 orális 29 3400 x LD50 Staphylococcus aureus 3055 orális 21 500 x LD50 Streptococcus pyogenes C203 szubkután 7,0 500 x LD50 Streptococcus pneumoniae Park I szubkután 58,5 42 x LDS0 Streptococcus pneumoniae B1343 szubkután 16,3 30 x LD50 Streptococcus pneumoniae B1492 szubkután 13,25 340 x LD50 * Az egereket intraperitoneálisan fertőztük. A találmány szerinti vegyületek számos anaerob baktéri- juk néhány, a találmány szerinti tipikus vegyületnek a stanum növekedését is gátolják. AIV. táblázatban összefoglal- dard agarhígításos módszerrel meghatározott aktivitását. IV. táblázat MIC (minimális gátló koncentráció, mikrogramm/ml*) Vegyület száma** 1 2 3 4 5 6 Actinomyces israelii <0,5 £0,5 0,5 £0,5 £0,5 2,0 Clostridium perfringens 16,0 2,0 2,0 >128 8,0 >128 Clostridium septicum <0,5 2,0 1,0 4,0 32,0 1,0 Eubacterium aerofaciens 16,0 1,0 0,5 >128 4,0 16,0 Peptococcus asaccharolyticus £0,5 £0,5 0,5 £0,5 4,0 4,0 Peptococcus prevoti <0,5 £0,5 £0,125 8,0 2,0 2,0 Peptostreptococcus anaerobius <0,5 £0,5 £0,125 1,0 8,0 £0,5 Peptostreptococcus intermedius £0,5 £0,5 0,5 2,0 2,0 4,0 Bacteroides fragilis 111 8,0 1,0 2,0 32,0 64,0 2,0 Bacteroides fragilis 1877 4,0 1,0 1,0 32,0 64,0 2,0 Bacteroides fragilis 1936B 8,0 1,0 1,0 64,0 128 8,0 13
