181429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a peuromutilin új glikozid-származékainak előállítására
3 181429 4-amino-D- és L-galaktóz; 2-dezoxi-2-(N,N-dimetil-amino> -1-tio-D- és L-glükóz; v) 1-tio-maltóz a- vagy ß-anometje; vi)2-dezoxi-2-(hidroxi-imino)-3,4,6-tri-0-acetil-a-D-glükopiranozil-, 2-dezoxi-2-(hidroxi-imino)-3,4,6-tri-0- -acetil-a-D-galaktropiranozilcsoport; vagy vii) az i)—vi) pontok bármelyikében felsorolt csoportoknak 2—4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportokkal vagy benzoilcsoportokkal peracilezett változatai vagy benzilezett változatai; és R2 jelentése hidrogénatom vagy — ha R1 jelentése valamely, a fenti iv) pontban megadott csoport — 2—4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsopört, benzoilcsoport vagy benzilcsoport, pleuromutilin-glikozid-származékoknak, valamint — a találmány szerinti azon vegyületek esetében, ahol R1 jelentése valamely, a fenti iv) pontban megadott csoport — ezen vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóinak előállítására. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy pleuromutilint vagy annak valamely (V) általános képletű, ahol Y jelentése merkaptocsoport vagy halogénatom, származékát valamely, a fenti i>—v) pontokban felsorolt glikozil-származékok per-O-acilezett vagy per-O-benzilezett származékának a- vagy p-anomeijével, vagy valamely, a fenti vi) pont szerinti acetilezett glikozil-származékkal vagy annak nitrozilklorid-származékával reagáltatunk; és ha a végtermékben R1 jelentése valamely, a fenti i)—v) pont szerinti csoport és/vagy R jelentése etilcsoport, akkor a keletkezett termék hidrogénezése vagy hidrolízise útján eltávolítjuk az O-acil- vagy benzilcsoportokat, és/vagy a 12-es helyzetben lévő vinilcsoportot etilcsoporttá redukáljuk, és ha a végtermékben R1 jelentése valamely, a fenti iv) pont szerinti csoport, akkor kívánt esetben a terméket a szokásos módon annak gyógyászatiig elfogadható sójává alakítjuk, és kívánt esetben kromatográflával elválasztjuk az a- és ß-anomereket. A találmány szerinti azon vegyületeket, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, oly módon állítjuk elő, hogy a glikozidok előállítására használt szokásos módszerek valamelyikét használva, a pleuromutilin-származékot a megfelelő cukor-származékkal reagáltatjuk. Például a ß-anomer glikozidokat általában a Koenigs-Knorr-féle módszerrel [lásd H. Krauch és W. Kunz, „Organic Name Reactions” (Névvel jekett szerves kémiai reakciók), John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1964, 269. oldal] állítjuk elő. Az a-anomer glikozidokat általában halogénekkel katalizált glikozilezés útján állítjuk elő. Ilyen reakcióhoz különösen előnyösek a bróm-származékok. A találmány szerinti egyes vegyületek előállítására alkalmazható egyik további glikozilezési módszer szerint katalizátorként higany(II)-vegyületeket, például higany(II)-cianidot használunk. Nyilvánvaló, hogy ezen reakciók céljaira a per-O-acilezett glikozil-halogenidek a megfelelő kiindulási cukor-származékok. Az ilyen per-O-acil-glikozil-halogenidek előállítása az irodalomból ismert. Ezen vegyületek kémiáját foglalja össze az alábbi összefoglaló cikk: Adván. Carbohydr. Chem. 10, 207—256 (1955). Leggyakrabban per-O-acetil-glikozil-halogenideket alkalmazunk kiindulási cukor-származékként. Ugyancsak használhatunk per-0-(2—4 szénatomot tartalmazó alkanoil)-glikozil-halogenideket, vagy per-O-benzoil-glikozil-halogenideket is. A halogenidek leggyakrabban bromidok vagy kloridok, mivel a jodidok bomlékonyak, a fluoridok viszont kevésbé reakcióképesek. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a találmány szerinti egyes vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a pleuromutilin-származékot a megfelelő cukor per-O-acilezett glikal-származékának nitrozü-klorid-adduktjával reagáltatjuk, ily módon a megfelelő 2- -(hidroxi-imino)-származékhoz jutunk, majd ez utóbbit a kívánt amino-glikoziddá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a találmány szerinti azon tio-glikozidokat, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy a 14-dezoxi-14-(monojód-acetoxi)-mutilint (amelyet a továbbiakban jód-pleuromutilin néven említünk) a megfelelő per-O-acil-merkapto-cukor-származékkal reagáltatjuk. A jód-pleuromutilin előállítását a 3 979 423 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A per-O- acilezett merkapto-cukor-származékokat ismert módszerekkel állíthatjuk elő a megfelelő, halogénatommal helyettesített per-O-acilezett cukor-származékokból. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint R. J. Ferner és R. H. Furneaux módszerét [Carbohydrate Research 52, 63—68 (1976)] alkalmazva is előállíthatjuk a merkapto-cukor-származékokat, mégpedig oly módon, hogy a pleuromutilin merkapto-származékát bór-trifluorid-éterát katalizátor jelenlétében a megfelelő per-O-acil-cukorszármazékkal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a 2-amino-l-tio-a-D-glikozidok előállítására a 14-dezoxi-14-(merkapto-acetoxi)-mutilint (amelyet a továbbiakban merkapto-pleuromutilin néven említünk) a megfelelő 2-dezoxi-2-(hidroxi-imino)-per-0-acil-a-D-glikozil-kloriddal reagáltatjuk, majd az ily módon nyert megfelelő 2-(hidroxi-imino)-származékot a kívánt 2-amino-származékká redukáljuk. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a dialkil-amino-1-tio-ß-D-glikopiranozilszármazékokat úgy állítjuk elő, hogy a dialkil-amino-per-O-acil-l-bróm-a-D-glikopiranozidokat [előállításukat lásd J. Amer. Chem. Soc. 99, 5826 (1977)] a megfelelő dialkil-amino-per-O-acil-1 -merkapto-ß-D-glikopiranozidokkä alakítjuk, majd ez utóbbi vegyületeket jód-pleuromutilinnel kapcsoljuk. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a találmány szerinti azon vegyületeket, amelyekben R jelentése etilcsoport, a megfelelő, R-ként vinilcsoportot tartalmazó vegyületekből önmagában ismert módon, például csontszenes palládium, mint katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezés útján állíthatjuk elő. Ugyanezen vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy 19,20-dihidro-pleuromutilint a fent leírt módon a megfelelő cukor-származékkal reagáltatunk. Az R'-ként per-O-acilezett cukorcsoportot tartalmazó vegyületek egyrészt köztitermékekként szolgálhatnak azon vegyületek előállítására, amelyekben R1 jelentése valamely, a fenti i)—viii) pontokban leírt csoport, másrészt maguk is hatásos vegyületek. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a találmány szerinti azon vegyületeket, amelyekben R1 jelentése valamely, a fenti i)—viii) pontokban leírt csoport, a megfelelő, R'-ként valamely, a fenti x) pontban leírt csoportot tartalmazó per-O-acilezett származékokból állítjuk elő oly módon, hogy például valamely bázis, mint például trietil-amin jelenlétében lehasítjuk róluk az acilcsoportokat. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a találmány szerinti azon vegyületeket, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
