181425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-epi-prosztaciklinek és prosztaciklin analógok előállítására
13 181425 14 A vizes fázist 4,8 pH-értékre savanyítjuk, és 5:1 arányú etiléter-metilénklorid eleggyel extraháljuk. Szárítás és az oldószer eltávolítása után 1,08 g 5-brómsavat kapunk. Ezt 20 ml terc-butanolban feloldjuk, és az oldatot 1,3 g frissen szublimált káliumbutiláttal kezeljük. A reakcióelegyet 90 percen át 50 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, a kivált káliumbromidot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepároljuk. Ily módon 0,9 g 15-epi-PGI2-káliumsót kapunk. I / IR-spektrum (KBr): vmm= 1692 cm 4 (O—G=C ). Az enantészterhez hasonlóan eljárva állítjuk elő a d,lbróm-származékokból az alábbi vegyületeket: d,l-15-epi-PGI2 p.V. (KBr): vmu=1692crn -■ (—O—C=C^)], ent-15-epi-PGI2 p.V. (KBr): vmaj= 1693 cm (_0_C=C^)]. 4. példa 0,4 g 11,15-diepi-PGF^-metilészter 8 ml dietiléterrel készített oldatát 12 ml telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal emulgáljuk. Az elegyet 0,2 °C hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten, keverés közben dietiléteres jódoldatot adunk hozzá (12,5 ml, J2-koncentráció=25 mg/ml). A keverést további 8 órán át folytatjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, és 0,1 n Na2S203-oldattal többször mossuk. Szárítás és az oldószer eltávolítása után a maradékot szilíciumdioxidon tisztítjuk (eluensként etilétert alkalmazva), így 340 mg tiszta 6pH-5-jód-11,15-diepi-5,6a-dihidro-PGI2- -metilésztert kapunk. A termék 300 mg-ját szobahőmérsékleten vízmentes metanollal készített nátriummetilát-oldattal reagáltatjuk, a nátriummetilát-oldatot oly módon állítjuk elő, hogy 0,14 g nátriumot feloldunk 2,5 ml metanolban. A dehidrohalogénezés szobahőmérsékleten 12 óra alatt fejeződik be, így 1 l,15-diepi-PGI2-metilésztert kapunk. A reakciót szilikagélen és florisilen végzett vékonyrétegkromatográfia segítségével követjük, eluensként etilacetát és trietilamin 100:2 arányú elegyét alkalmazzuk. Ezután a metilészter oldatát 1,5 ml vizes 1,0 n nátriumhidroxid-oldattal felhígítjuk, a hidrolízis 2 óra alatt befejeződik. Az oldószer eltávolításával maradékként a nyers 11,15-diepi-PGI2-nátriumsót kapjuk, ehhez néhány csepp n nátriumhidroxid-oldatot adunk. Ezután a terméket néhány órán át hűtőszekrényben tartjuk, kristályos termék válik le, ezt centrifugálással összegyűjtve 68mg tiszta nat-ll,15-diepi-PGI2-nátriumsót kapunk. IR-spektrum (KBr): vmu= 1692 cm "* (—O—G=0 ). Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő ent-ll,15-diepi-PGF^-ból az ent-1 l,15-diepi-PGI2-nátriumsót p.V. (KBr): I ^ v = 1695 cm ■* (—O—G=C )]. max v Hasonló eljárással az alábbi sók is előállíthatok: d,l-15-epi-PGI2 nátriumsó p.V. (KBr): vmax=1692cm 4 f—O—C=C^)]; nat-15-epi-PGI2 nátriumsó p.V. (KBr): v = 1692 cm 4 I / (—O—C=C^)]; ent-15-epi-PGI2 nátriumsó p. V. (KBr): v = 1693 cm ■* I (—O—C=C^)]. 5. példa A 4. példa szerinti módon eljárva állítjuk elő 15-epi-5-cisz-20-metil-13,14-dehidro-PGF2a-metilészterből a 9ßH-5-jod-9-dezoxi-6,9a-oxido-11 a, 15R-dihidro-20-metil-proszt-13- in-sav-metilésztert. Ennek a terméknek 1 g-ját éjszakán át keverjük nitrogén atmoszférában nátriummetilát-oldattal, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 0,5 g nátriumot feloldottunk 7,5 ml metanolban. A keletkező sárgaszínű oldatot 5 ml n nátriumhidroxid-oldattal felhígítjuk, a 20-metil-15- -epi-13,14-dehidro-PGI2-metilészter 4 óra alatt teljesen elhidrolizál. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a nátriumsó hűtés közben kiválik a vizes oldatból. Szűréssel elkülönítjük és vákuumban megszárítjuk, így 0,485 g 20-metil-15- epi-13,14-dehidro-PGI2-nátriumsót kapunk. [a]D=+72,4 (etanolban). I x IR-spektrum (KBr): vmM= 1696 cm 4 (—O—C=C ). Ennek a terméknek 100 mg-ját vízben feloldjuk, az oldatot telített nátriumdihidrogénfoszfáttal megsavanyítjuk és extraháljuk, így 0,058 g 20-metil-15-epi-13,14-dehidro-6- -keto-PGF|a terméket kapunk. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a 15-epi-13,14-dehidro-PGI2-nátriumsót p.V. (KBr): vmai=1695cm 4 (—O—0=C^)]. 6. példa 0,5 g 13t-5-jöd-6ßH-6,9a-oxido-20-metil-l la,15R-dihidroxi-proszt-13-én-sav-metiIészter 2,5 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatához hozzáadunk 0,3 g 1,5-diazabicikloundecént, és a keletkező elegyet 8 órán át 60 'C hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot 10 ml vízzel felhígítjuk, és 1:1 arányú etiléter-pentán eleggyel többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázist hidegvízzel, hideg, 5,1 pH-értékű pufferrel, majd újra vízzel semlegesre mossuk. Szárítás és az oldószer eltávolítása után 0,32 g 15-epi-20-metil-PGI2-metilésztert kapunk. IR-spektrum (KBr): vmM= 1735 cm 4 (C02CH3) és I ^ v = 1695 cm 4 (—O—G=C ) max \ A terméket elszappanosítva állítjuk elő a nátriumsót. 7. példa 250 mg 13t-5,14-dibr6m-6ßH-6,9a-oxido-l 5R-metoxi-16S-metil-proszténsav 4,4 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához hozzáadunk 180 mg kálium-terc-butilátot, és a keletkező elegyet 4 órán át nitrogén atmoszférában tartjuk a víz kizárásával. Ezután a dimetilszulfoxidot vákuumban 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
