181424. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kisomega-nor-aromás -13,14-dehidro -prosztaglandinok előállítására
ból képzett kation, és R„ R2, R3, R4, Rs, R6, B és R a fenti, valamely keletkezett I általános képletű vegyületet, ahol A —COOH csoport, R,, R2, R3, R4> R5, R6, B és R a fent megadott, és a 9-, 11- és/vagy 15-helyzetben adott esetben jelenlévő hidroxilcsoportok adott esetben védettek, egy bázissal reagáltatunk, és adott esetben a jelenlévő ismert védőcsoportokat eltávolítjuk, és/vagy kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése —COORa csoport, ahol Ra 1—4 szénatomos alkilcsoport, és Ru R2, R3, Rj, R5, R6, B és R a fent megadott, valamely keletkezett I általános képletű vegyületet, ahol A —COOH csoport, R,, R2, R3, R4, Rs, R6, B és R a fent megadott és a 9-, 11- és/vagy 15-helyzetű hidroxilcsoportok adott esetben védettek, valamely 1—4 szénatomos alkanollal vagy reakcióképes származékával észterezünk, és adott esetben eltávolítjuk a védőcsoportokat, és/vagy kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületekelőállítására, ahol A—COOH csoport és R,, R2, R3, R4, Rj, Re, B és R a fent megadott, valamely keletkezett I általános képletű vegyületet, ahol A —COOR^ csoport, ahol Ra 1—4 szénatomos alkilcsoport, Rx, R2, R3, R4, Rs, Re, B és R a fent megadott, és a 9-, 11- és/vagy 15-helyzetű hidroxilcsoportok adott esetben védettek, hidrolizálunk, és adott esetben eltávolítjuk a védőcsoportokat, és/vagy kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol A —CH2OH csoport, és Rx, R2, R3, R*, R5, Rö, B és R a fent megadott, valamely keletkezett I általános képletű vegyületet, ahol A —COORa csoport, Ra, Rj, R2, R3, R4, R5, Re, B és R a fent megadott, és a 9-, 11- és/vagy 15-helyzetű hidroxilcsoportok adott esetben védettek, redukálunk, és adott esetben eltávolítjuk a védőcsoportot. Az ismert védőcsoportoknak (étercsoportoknak) olyanoknak kell lenniök, hogy enyhe reakciókörülmények között (például savas hidrolízis útján) lehasíthassuk őket, és így hidroxilcsoportokat alakíthassunk ki. Ilyen védőcsoportok például az acetálos éterek, enol-éterek és a szilil-éterek. Előnyösen például a VIII, IX és X általános képletű — ahol a W éterkötésben lévő oxigénatom vagy metiléncsoport, és az Alk rövidszénláncú alkilcsoport — csoportok, valamint a XI, XII és XIII képletű csoportok. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint, ha a IV általános képletű laktolokban a D a —ŒC— képletű vagy a —CH=CX— általános képletű csoport, ahol az X bróm- vagy jódatom, úgy végezhetjük a Wíttig reakciót, hogy a IV általános képletű laktolokra számított kétszeres moláris mennyiségű Wittig-reagenst használunk, így elegendő, ha 10—20 percen át folytatjuk a reakciót. Ha viszont a IV általános képletű laktolokban a D a —CH=CX— általános képletű csoport, ahol az X klóratom, akkor a IV általános képletű laktolokra számított például 1,5—2,5-szörös moláris mennyiségű Wittig-reagens használata esetén hosszabb, akár 10 órát is kitevő reakcióidőket kell alkalmaznunk, vagy pedig, ha ennél rövidebb idő alatt kell végrehajtanunk a reakciót, akkor nagy feleslegben kell használnunk a Wittig-reagenst (a IV általános képletű laktolokra számított legalább ötszörös moláris mennyiségű Wittig-reagensre van szükség ahhoz, hogy kb. félóra alatt lejátszódjon a reakció). Ezért, ha a IV általános képletű laktolokban a D a —CH=CX— általános képletű csoport, akkor az X előnyösen bróm- vagy jódatom. Ha a IV általános képletű laktolokban a D a —CH=CX— általános képletű csoport, ahol az X bróm-, klór- vagy jódatom, akkor a 13-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és a 14-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódó halogénatom egymáshoz képest vagy transz-helyzetben (geometriai transz-izomerek) vagy cisz-helyzetben (geometriai cisz-izomerek) lehet. Előnyösen transz-helyzetben vannak. A találmány szerinti eljárás egyik további előnyös kivitelezési változata szerint a Wittig-reakciók általánosan alkalmazott reakciókörülményei között, vagyis valamely semleges oldószerben, például dietil-éterben, hexánban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidro-furánban, dimetil-formamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, valamely bázis, előnyösen nátrium-hidrid vagy kálium-tercier-butilát jelenlétében, 0 C* és a reakcióelegy forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, vagy ez alatti hőmérsékleten végezzük ezt a reakciót. A „Wittig-reagens” kifejezés a XIV általános képletű — ahol az Ra fenilcsoport, a Hal halogénatom, például bróm- vagy klóratom és az A' jelentése a fent megadott, Hal jelentése halogénatom — vegyületeket jelenti. A Wittig-reagensek előállítását Tripett [Quart. Rev., 1963, XVII, No. 4. 406] részletesen tárgyalja. Ha a IV általános képletű laktolokban a D a —CH=CX— 1 általános képletű csoport, ahol az X bróm-, klór- vagy jódatom, a Wittig-reagenssel lejátszódó reakció során a dehidrohalogénezés ugyanolyan könnyen végbemegy abban az esetben, ha a 13-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és a 14-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódó halogénatom egymáshoz képest transz-helyzetben van, mint abban a másik esetben, ha e két atom egymáshoz képest ciszhelyzetben van. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint adott esetben hagyományos módszerekkel elvégezhetjük az V általános képletű vegyületek 9a-hidroxil-csoportjának acilezését, például oly módon, hogy valamely karbonsav anhidridjével vagy halogenidjével, például kloridjával valamely bázis jelenlétében kezeljük az V általános képletű vegyületeket. Ezzel a módszerrel a 9a-aciloxi-származékokhoz jutunk. Ezzel szemben, ha valamely karbonsavval, valamely M'Y3 általános képletű — ahol az My a periódusos rendszer V csoportjához tartozó elem, és az Y alkil-, dialkil-amino- vagy arilcsoport — vegyület, valamint egy hidrogén-akceptor jelenlétében acilezzük az V általános képletű vegyületek 9a-hidroxilcsoportját, akkor 9p-aciloxi-származékokhoz jutunk, vagyis ez utóbbi esetben az észteresítés során a 9-es helyzetben lévő hidroxilcsoport konfigurációja teljes mértékben megváltozik (invertá'ódik). A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint előnyösen valamely vízmentes, semleges oldószerben, előnyösen valamely aromás szénhidrogénben, mint például benzolban vagy toluolban, nyíltláncú vagy gyűrűs éterekben, például dietil-éterben, dimetoxi-etánban, tetrahidro-furánban vagy dioxánban végezzük ezt a reakciót. Az ezen reakcióban alkalmazott valamennyi reagenst, vagyis az MVY3 általános képletű vegyületeket, az észteresítésre használt karbonsavakat és a hidrogén-akceptort az alkoholra számítva előnyösen legalább 1,5-szörös moláris 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
