181421. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikusan helyettesített benzil-amino-alkil -teofilin-származékk előállítására
3 181421 4-foszfittal utánkezeljük. Az elkülönített bróm-keton most már mentes a túlbrómozott ketonoktól és a következő kondenzációs lépésben meglepő módon 90—100%-os kitermeléssel szolgáltatja az (V) általános képletű közbenső terméket. A dezacetilezés ugyancsak 90% feletti kitermeléssel 5 megy végbe. Az ily módon kapható (I) általános képletű tennék most már olyan tiszta, hogy további tisztítás nélkül felhasználható a katalitikus hidrogénezéshez, amikor az oxo-csoportot hidroxilcsoporttá redukáljuk és a középső nitrogénatomon levő benzil-védőcsoportot lehasítjuk. A fo- 10 lyamatot az A) reakcióvázlat szemlélteti. Az eljárás megvalósításakor a (II) általános képletű ketonokat, ahol R' rövidszénláncú alkilcsoport (előnyösen 1—4 szénatomos alkil-csoport) és n jelentése a fenti, valamely szerves oldószerben a szokásos módon brómozzuk. Oldó- 15 szerként például a következők alkalmazhatók: 1—4 szénatomos polihalogén-alkánok (például a poliklór-alkánok), különösen az 1—2 szénatomos diklór-alkánok, 1—2 szénatomos dibróm-alkánok, az 1—2 szénatomos triklór-alkánok, 1—2 szénatomos tetraklór-alkánok, 1—2 szénatomos tri- 20 bróm-alkánok vagy I—2 szénatomos tetrabróm-alkánok, így a metilén-klorid-kloroform, széntetraklorid; továbbá az aromás szénhidrogének, így a klór-benzolok vagy az 1—4 szénatomos alkil-benzolok (toluol, xilol); valamint a rövidszénláncú alifás, telített, szimmetrikus vagy aszimmetrikus, 25 1—16 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó éterek, így a dietil-éter, dibutil-éter; ezenkívül a jégecet. A brómot előnyösen 5—30% feleslegben alkalmazzuk. A brómot hígítás nélkül vagy valamely fenti oldószerben feloldva csepegtetjük hozzá a kevert keton-oldathoz. 30 A brómot gázalakban is bevezethetjük a reakcióelegybe valamely gázáram (nitrogén, szén-dioxid, levegő) segítségével. A képződött bróm-hidrogén eltávolításához a hozzácsepegtetéses módszernél is ajánlatos a gázáramban való brómozás. Általában 0—60 °C, előnyösen 10—40 °C hőmérsék- 35 lettartományban dolgozunk. A brómozás után a reakcióelegyhez, amely a megfelelő monobrómozott és a túlbrómozott ketonok, valamint további melléktermékek elegye, előnyösen ecetsavat, glicint, vagy egy más savat, amelynek a PK-értéke 2-nél nagyobb 40 (például egy 2—10 PK-értékű savat) és egy foszforsav-rövidszénláncú-trialkilésztert (ahol az alkilcsoportok 1—4 szénatomosak) adunk az alkalmazott brómfelesleggel körülbelül egyenértéknyi mennyiségben és rövid ideig (5 perctől 2 óráig) 0°C és 30 °C közötti hőmérsékleten keverjük az elegyet, ^5 mimellett a hőmérsékletet adott esetben 40—100 °C-ig, illetve az alkalmazott oldószer forráspontjáig emelhetjük. Amennyiben nem adunk a reakcióelegyhez savat, akkor is tiszta monobróm-ketont kapunk. Ebben az esetben azonban bizonyos körülmények között a kitermelések valamivel ki- 50 sebbek lehetnek, mert például az eredetileg jelenlevő dibróm-keton nem alakul át monobróm-ketonná, hanem a Perkowreakció szerint a foszfittal csak a (VI) általános képletű — a képletben R' és n jelentése a fenti, alkil alkilcsoportot jelent — bróm-vinil-foszforsavészterig reagál. Az így képződött 55 foszforsavészter azonban a feldolgozáskor nem kristályosodik ki zavaró melléktermékként, hanem a monobróm-keton kristályosodásakor meglepő módon oldatban marad. A foszfit hozzáadása előtt a brómozáskor keletkező hidro- 60 gén-bromidot lehetőleg tökéletesen el kell távolítani a reakcióelegyből (például oly módon, hogy 1—3 óra hosszat valamely közömbös gázt, így nitrogént, levegőt, szén-dioxidot, hidrogént vezetünk át a reakcióelegyen). Különösen nagyobb mennyiségeknél adott esetben célsze- 65 rű, ha brómozás után az elegy pH-ját például valamely tercier amin (így piridin vagy rövidszénláncú trialkil-amin, előnyösen trietil-amin) hozzáadásával körülbelül 3—6,5-re állítjuk be és csak ezután ajánlatos beadagolni a savat és a foszfitot. Amennyiben túlságosan sok hidrogén-bromid van jelen (pH<3), csökken a kitermelés és a dibromid nem távozik el teljesen; a pH azonban nem emelkedhet 6,5 fölé, mert különben erősen színezett és szennyezett bróm-ketont kapunk, amely szárítószekrényben sötét sziruppá folyósodik el. Ezt követően a (III) általános képletű monobróm-ketont egy (IV) általános képletű amino-alkil-teofillinnel a szokásos módon (V) általános képletű vegyületté alakítjuk. A folyamatot a B) reakcióvázlat szemlélteti. Ez a közbenső termék, az (V) általános képletű vegyület, nagyon jó kitermeléssel keletkezik és a szokásos úton savas dezacetilezéssel és ezt követő katalitikus hidrogénezéssel a (B) általános képletű, gyógyászatilag értékes végtermékké alakítható [például az Arzneimittelforschung, 27., 4—14. (1977) irodalmi hely szerint], A találmány szerinti eljárásmód alapján arra is lehetőség van, hogy a (III) általános képletű bróm-ketonnak a (TV) általános képletű aminnal az (V) képletű vegyületté való kondenzálását, valamint az (V) általános képletű vegyület dezacilezését egyetlen reakciólépésben végezzük. Erre a célra például az (V) általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyet leszűrjük, az oldószer egy részét (például 50— 80%-át) vákuumban eltávolítjuk, a maradékot valamely 1—4 szénatomos alkoholban vagy alkohol-víz-elegyben (például 10—6:1 arányú 2—4 szénatomos alkohol/víz elegyben) felvesszük és utána 10—20%-os alkoholos-vizes ásványi savval (például 10%-os metanolos-vizes sósavval vagy kénsavval) megsavanyítjuk és 50—100 °C-ra melegítjük. A találmány szerinti eljárás előnyét a fentiekben említett Arzneimittelforschung folyóiratban ismertetett eljárással szemben például az olyan (B) általános képletű vegyületek már említett szintézisével bizonyítjuk, amelyeknek a képletében n = 2 és a hidroxilcsoportok 3,5-helyzetben vannak. Üzemi méretek (5 kg és 200 kg közötti anyagmennyiség) Kitermelések 3,5-diacetoxi-aceto- a) ismert b) találmány fenon eljárás szerinti eljárás 3,5-diacetoxi-a--bróm-acetofenon (V) általános képletű kondenzációs termék (I) általános képletű dezacetilezett kondenzációs termék (a (B) általános képletű vegyület közvetlen előterméke) 80% (még 10— 20% szennyezést, így például dibrómketont tartalmaz) 62% (nem tiszta) 71% (nem tiszta) 85% (tiszta monobróm-keton) 97,5% (tiszta) 92% (tiszta) összkitermelés összkitermelés 35% 76%. Amint a fenti összeállítás b) oszlopából kitűnik, a találmány szerinti eljárással, azaz trietil-foszfit alkalmazásával a 7
