181402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás neuroleptikus aktivitású új peptidek előállítására
15 181402 16 11. H-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr■ -Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-D-Lys-OH [Kiindulási anyagok: az E(2) és F(10) példa tennékei] Rf=0,29 12. H-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-V al-Thr-Leu-OH [Kiindulási anyagok: az E(2) és F(9) példa termékei] Rf= 0,28 13. H-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-MeLeu-OH [Kiindulási anyagok: az E(2) és F(8) példa termékei) Rf = 0,32 Az Rf-értékeket Si02 lapon futtatószerként Bu : Py : Ac : Wa (2 :0,75 : 0,25 :1) oldószerelegyet alkalmazva határoztuk meg. V. példa Sarokba ugrálást elkerülő magatartás Patkányokat úgy gyakoroltattunk, hogy a feltételes inger (CS) megjelenése után (a ketrec tetején egy fényjel) 5 sec-on belül a sarokba ugorjának. Azok a patkányok, amelyek 5 sec alatt nem ugrottak, mindaddig amíg nem reagáltak, de max. 30sec-ig, a lábukba rendszertelen áramütést kaptak (0,2 mA), feltételhez nem kötött ingerként (UCS). Naponta 10 vizsgálatot végeztünk, az egy-egy vizsgálat között átlagosan eltelt idő 60 sec volt. Az egyes vizsgálatok között eltelt idő találomra 40, 60, illetve 80 perc volt. A patkányokat 4 napig gyakoroltattuk. Az extinciót a beszerzést követő napon kezdtük vizsgálni. A beszerzést követő első vizsgálati időszakban, amennyiben a feltételes ingert 5 sec-on belül nem követte reakció, az állatok UCS-t nem kaptak. Minden egyes állattal 10 vizsgálatot végeztünk. A további vizsgálatokat azokkal az állatokkal végeztük, amelyek 8 vagy több vizsgálat során ugrottak. Ezek az állatok közvetlenül az első vizsgálati időszak után s. c. 0,5 ml/patkány peptidet vagy placebót (konyhasóoldat) kaptak. Az extenciót 2 vagy 4 órával később vizsgáltuk. Az eredményeket az alábbi táblázatban ismertetjük. Eredmények Kezelés Extinkció (10 vizsgálat) 0 2 41 y-Endorfin (összehasonlító) 0,03 pg3 8,8±0,32 6,7 ±0,8 4,0 ±0,7 0,1 pg 9,3 ±0,3 5,5 ±0,6 2,3 ±0,4 0,3 pg 9,0 ±0,4 4,6 ±0,3 0,8 ±0,4 Konyhasóoldat 0,5 ml 9,4 ±0,4 8,0 ±0,5 7,8 ±0,7 a-Endorfin (összehasonlító) 0,3 pg 9,0 ±0,4 8,3 ±0,3 7,8 ±0,3 Haloperidol (összehasonlító) 0,03 pg 9,3 ±0,3 6,5 ±0,7 4,0 ±0,6 0,1 pg 9,5 ±0,4 3,0 ±0,0 0,5 ±0,4 Konyhasóoldat 0,5 ml 9,8 ±0,3 9,0 ±0,4 7,8 ±0,5 [Des-Tyr*]-endorfin 0,01 pg 9,0 ±0,3 6,2 ±0,4 4,2 ±0,7 0,1 pg 8,8 ±0,4 2,8 ±1,0 1,2 ±0,5 0,3 pg 9,3 ±0,5 3,0 ±0,7 1,3 ± 0,5 Konyhasóoldat 0,5 ml 9,7 ±0,4 9,7 ±0,4 8,7 ±0,6 Kezelés Extinkció (10 vizsgálat) 0 2 41 [Des-T yr1 ,Met(0)5 -yendorfin 0,003 pg 0,01 pg 9,0 ±0,3 9,4± 0,3 7.8 ±0,8 4.8 ±0,7 4,4 ±0,9 1,4± 0,7 1 órával az injekció után 2 középérték ± szórás 3 s. c. dózis/patkány Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű peptidek — ahol e képletben Aj jelentése Gly-, L-Ala- vagy L-Leu-csoport, A2 jelentése Gly- vagy L-Ala-csoport, X jelentése L-Met-, L-Met(0)- vagy L-Met(02)-csoport, Y jelentése L-Lys- vagy D-Lys-csoport, R, és R2 jelentése egymástól függetlenül L-Glu- vagy L-Glncsoport, B jelentése L-Leu-OH, D-Leu-OH, L-MeLeu-OH, L-Leucinol, L-Leu-L-Phe-OH, L-Leu-L-Phe-L-Lys-OH vagy L-Leu-L-Phe-D-Lys-OH- és azok 1—4 szénatomszámú alkanollal képzett alkilészterei, amidjai, 1—4 szénatomszámú N-alkil-amidjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely szabad vagy aktivált karboxil-csoportot tartalmazó, az (I) általános képlet körébe eső, aminosavat vagy peptidet — amely védőcsoportokat is tartalmazhat — valamely, az (I) általános képlet körébe eső, szabad vagy aktivált aminocsoportot tartalmazó aminosawal vagy peptiddel vagy aminnal — amely védőcsoportot is tartalmazhat — kondenzálunk, a kapott pepiidből a védőcsoportokat adott esetben eltávolítjuk, vagy b) valamely X helyén L-Met-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidálunk, kívánt esetben az a) és b) eljárás-változatokkal kapott (I) általános képletű peptidet ismert módon 1—4 szénatomszámú alkilészterré, amiddá vagy 1—4 szénatomszámú N-alkilamiddá alakítjuk. (Az elsőbbség napja: 1979. 03. 02.) 2. Eljárás az (I) általános képletű peptidek — ahol e képletben Aj jelentése Gly-, L-Ala- vagy L-Leu-csoport, A2 jelentése Gly-csoport, X jelentése L-Met-, L-Met(0)- vagy L-Met(02)-csoport, Y jelentése L-Lys- vagy D-Lys-csoport, Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül L-Glu- vagy L-Glncsoport, B jelentése L-Leu-OH, D-Leu-OH, L-Leucinol, L-Leu-L-Phe-OH, L-Leu-L-Phe-L-Lys-OH vagy L-Leu-L-Phe-D-Lys-OH — és azok 1—4 szénatomszámú alkanollal képzett alkilészterei, amidjai, 1—4 szénatomszámú N-alkil-amidjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely szabad vagy aktivált karboxil-csoportot tartalmazó, az (I) általános képlet körébe eső, aminosavat vagy peptidet — amely védőcsoportokat is tartalmazhat — valamely, amino-csoportot tartalmazó aminosawal vagy peptiddel vagy aminnal — amely védőcsoportot is tartalmazhat — kondenzálunk, a kapott peptidekből a védőcsoportokat adott esetben eltávolítjuk, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
