181395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás félszintetikus 4"amino-oleandomicin-származékok előállításának kiindulási anyagaként alkalmazott 4" oxo-oleandomicin-származékok előállítására
3 181395 4 (IIA) vagy (niA) általános képletű vegyületet, miközben az elegy hőmérsékletét az említett értéken tartjuk. 2—4 órai reagáltatás után beadagoljuk a tercier amint, és eltávolítjuk a hűtőfürdőt. Minden mól alkohol szubsztrátumra egy-egy mól N-klórszukcinimidet és dimetilszulfidot adagolunk. A kísérletek során azt tapasztaltuk, hogy a reakció befejeződésének meggyorsítása céljából előnyös, ha a szukdnimid és szulfid reagenseket 1—20-szoros feleslegben alkalmazzuk. A tercier amin mennyisége meg kell, hogy feleljen az alkalmazott szukdnimid moláris mennyiségének. A reakdóval szemben közömbös oldószernek olyannak kell lennie, amely megfelelően oldja a reagenseket, és nem reagál jelentős mértékben sem a reagensekkel, sem a képződött termékekkel. Minthogy a reakdót körülbelül 0 °C és -25 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg, előnyös, ha a fenti jellemzőkön túlmenően az oldószer dermedési pontja a reakdóhőmérséklet alatti. Olyan oldószerek vagy oldószerelegyek, amelyek kielégítik ezeket a kritériumokat, a toluol, etilacetát, kloroform, metilénklorid és tetrahidrofurán. Olyan oldószereket, amelyek kielégítik a fenti követelményeket, azonban dermedési pontjuk a reakdóhőmérséklet feletti, kis mennyiségekben szintén alkalmazhatunk egy vagy több előnyös oldószerrel kombinálva. A találmány szerinti eljárásban különösen előnyösen alkalmazható oldószer a benzoltartalmú toluol. A találmány szerinti eljárás egyedülállónak tekinthető, minthogy az oxidádó a 4"-helyzetben megy végbe és a 11- helyzet gyakorlatilag változatlan marad, ha R hidrogénatomot jelent. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 2'-Acetil-4'-dezoxi-4*-oxo-oleandomidn 467 mg N-klórszukdnimid 20 ml toluollal és 6 ml benzollal készített, - 5 °C-ra hűtött zavaros oldatához 0,337 ml dimetilszulfidot adunk, és az elegyet nitrogén atmoszférában tartjuk. 20 percen át 0 "C hőmérsékleten keverjük, ezután - 25 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 1,46 g 2'-acetiloleandomidnt és 15 ml toluolt. A keverést 2 órán át folytatjuk - 20 °C hőmérsékleten, majd a reakdóelegyhez 0,46 ml trietilamint adunk. A reakdóelegy hőmérsékletét további 5 percen át -20 °C-on tartjuk, majd az elegyet hagyjuk 0 °C-ra melegedni. Ezután keverés közben 50 ml víz és 50 ml etilacetát elegyébe öntjük. A vizes elegy pH-ját vizes nátriumhidroxidoldat beadagolásával 9,5 re állítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban fehérszinű habszerű anyaggá betöményítjük (1,5 g). Dietiléterrel végzett triturálással 864 mg nyersterméket kapunk, majd metilénklorid és dietiléter elegyéből végzett kétszeri átkristályositás után 212 mg tiszta terméket, amelynek olvadáspontja 183—185,5 °C. Elemzési eredmények C37H61013N összegképletre; számított: C 61,1%, H 8,5%, N 1,9%; talált: C 60,9%, H 8,4%, N 1,9%. MMR-spektrum (S, CDC13): 5,60 (lH)m, 3,50 (3H)s, 2,73 (2H)m, 2,23 (6H)s és 2,03 (3H)s. 2. példa 11,2'-Diacetil-4'-dezoxi-4'-oxo-oleandomicin A) 4,0 ml, jégfürdőben 0 °C-ra hűtött ecetsavanhidridhez nitrogén atmoszférában 727 mg 2'-acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomidnt adunk. 5 perc múlva 158 ml piridint adunk az elegyhez, és az opálos szuszpenziót éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keletkező oldatot etilacetáttal rétegezett vízbe öntjük, és pH-ját szilárd nátriumhidrogénkarbonát beadagolásával 7,2-re, majd n nátriumhidroxidoldattal 9,5-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, egymást követően vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 588 mg kívánt terméket kapunk. MMR-spektrum (ő, CDC13): 3,48 (3H)s, 2,63 (2H)m, 2,26 (6H)s és 2,06 (6H)s. B) Mágneses keverővei és nitrogén gázbevezetőcsővel ellátott száraz lombikba bemérünk 4,5 g N-klórszukcinimidet, 50 ml benzolt és 150 ml toluolt és az elegyet - 5 °C-ra hűtjük, ezután hozzáadunk 3,36 ml dimetilszulfidot. A reakdóelegyet 20 percen át 0°C hőmérsékleten keveijük, majd — 25 °C-ra hűtjük, és 5,0 g 11,2'-diacetil-oleandomidnnel kezeljük 100 ml toluolban. A hűtést és keverést 2 órán át folytatjuk, majd a reakdóelegyhez 4,73 ml trietilamint adunk. A reakdóelegyet 15 percen át keveijük 0 °C-on, majd ezt követően 500 ml vízbe öntjük. Ezután az elegy pH-ját n vizes nátriumhidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk, a szerves fázist eltávolítjuk, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban végzett desztillálóval eltávolítva 4,9 g kívánt terméket kapunk habszerü anyag alakjában, amely azonos a 2.A) példa szerinti termékkel. MMR-spektrum (ő, CDC13): 3,48 (3H)s, 2,61 (2H)m, 2,23 (6H)s és 2,03 (6H)s. 3. példa 2'-Acetil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-4'-dezoxi-4'-oxo-oleandomicin Mágneses keverővei és nitrogén gázbevezetőcsővel ellátott száraz lombikba bemérünk 11,6 g N-klórszukcinimidet, 750 ml toluolt és 250 ml benzolt, az elegyet - 5 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 6,0 ml dimetilszulfidot, és a keletkező oldatot 20 percen át keveijük. Ezután a reakdóelegy hőmérsékletét -20 °C-ra hűtjük, és az elegyhez 25 g 2'-acetil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-oleandomicint adunk 500 ml toluolban. A reakdóelegyet 2 órán át keveijük -20 °C hőmérsékleten, ezután hozzáadunk 11,4 ml trietilamint, és a reakdóelegyet hagyjuk fokozatosan 0 °C-ra melegedni. Ezután 1500 ml vízbe öntjük, és a pH-t n vizes nátriumhidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel háromszor és telített vizes nátriumkloridoldattal egyszer mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva hab5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
