181232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo izokinolin-származékok előállítására
13 181232 14 oximetil-2- tiazolil)-imino]-l,5,10,10a-tetrahidro- tiaz olo[ 3,4-b]izokinolin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 206°. (a)2o = —267±3° (c= 1; metanol). Ultraibolya spektruma (metanol): Xmax = 305 mm (e = 16370). 0,5 g (S)-3-[(4-karboximetil-2-tiazolil)-imino]-l,5,- 10,10a- tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin-hidroklorid 30 ml metanollal készült oldatához 0,8 g propilénoxidot adunk, és 16 óra hosszat 20°-on keverjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztva és 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson 40°-on szárítva, 0,2 g (S)-3-[(4-karboximetil-2-tiazolil)-imino]-1.5,10.10atetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. A fehér szilárd termék olvadáspontja 185°. Az ( S )-3-[(4-karboximetil-2-tiazolil)-imino]-l ,5 .- 10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolinból a nátriumsót a következő módon állíthatjuk elő: 0,17 g (S)-3-[ (4-karboximetil-2 -tiazolil)-imino]-1 ,-5.10.1 Oa-tetrahidro-tiazolo [3,4-b]izokinolin 10 ml vízzel készült szuszpenziójához keverés közben 5 ml, 0.1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. A kapott oldatból a kevés oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket 60°-on, 20 Torr (2.7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott fehér szilárd terméket 60°-on. 0.1 Torr (0,013 kPa) nyomáson szárítva, 0,17 g (S)-3-[(4-karboximetil-2-tiazolil)-imino]-l,5,- 1O.IOa-tetrahidro-tiazolo [3,4-b]izokinolin-nátriumsót kapunk. Ultraibolya spektrum (víz): Xmax = 305 nm (e= 12300). Az (S)-3-[(4-etoxikarbonilmetil-2-tiazolil)-imino]-1,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint a következő módon állíthatjuk elő: 10 g (2-amino-4-tiazolil)-ecetsav etilészter 300 ml piridinnel készült oldatához 18,1 g (S)-3-metiltio-l.- 5.10.10a- tetrahidro-tiazoloj 3,4-b]izokinolinium-jodidot adunk. 48 óra 20°-on való tartás után a kapott oldatot 60°-on. 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 200 ml metilénklorid és 100 ml n nátriumhidroxid-oldat elegyében feloldjuk. A szerves fázist dekantáljuk, háromszor 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 40°-on. 25 Torr (3.3 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 100 ml forró acetonitrilben feloldjuk, majd lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva. 20 ml acetonitríllel, majd 20 ml dietiléterrel mosva és 20°-on, 0,1 Torr (0.013 kPa) nyomáson szárítva. 11.7 g (S)-3-[(4-etoxikarbonilmetil-2-tiazolil)-imino]- 1,5.10,10a-tetrahidro-tiazolo[ 3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 105°. A (2-amino-4-tiazolil)-ecetsav-etilésztert M. Steude módszere (Liebigs Ann. Chem., 22 (1891)] szerint állíthatjuk elő. 18 18. példa 7,4 g (S)-3-/[4-(4-metoxikarbonil-butil)-2-tiazolil]-i minő/ - 1.5.10,1 Oa-te trahidro-ti azolo[ 3,4-b jizoki nolin 60 ml etanollal készült oldatához 20 ml 5 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket 20°-ra való lehűlés után 10 ml 12 n (1,19 fajsúlyú) sósavval megsavanyítjuk, majd 30 ml dietilétert adunk hozzá, és 0°-on hűtjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, négyszer 15 ml vízzel, kétszer 10 ml etanollal és kétszer 30 ml dietiléterrel mossuk, majd 200 ml forró 2-propanolban oldva és az oldatot 0°-on hűtve, átkristályosítjuk. A kapott kristályokat szűréssel elválasztva, 20 ml 2-propanollal és 50 ml dietiléterrel mosva és 45°-on, 0.1 Torr (0,013 kPa) nyomáson szárítva, 4,9 g (S)-3-/[4-(4-karboxi-butil)-2-tiazolil]-imino|- 1,5,'lO.lOa-tetrahidro-tiazolo[3.4 b]izokinolin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 214°. (a)p° =—226±3° (c= 1: metanol). Az ( S ) - 3-/[ 4-(4-me toxikarb onil-b util)-2-tiazolil]-imino.'- 1,5.l0,10a-tetrahidro-tiazolo[3.4-b]izokinolint a következő módon állíthatjuk elő: 5,9 g 5-(2-amino-4-tiazolil)-valeriánsav-metilészter 150 ml piridinnel készült oldatához 10 g (S)-3-metiltio- 1,5,10,10a- tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolinium-jodidot adunk. Miután a reakciókeveréket 48 óra hosszat 20° körüli hőmérsékleten tartottuk, az oldatot óO^-on, 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott száraz maradékot 250 ml metilénklorid és 100 mi n nátriumhidroxid-oldat elegyében keverjük. Az oldhatatlan terméket szűréssel elválasztjuk, vízzel, majd etanollal mossuk, és 100 ml forró etanolban és utána 0°-on hűtve, átkristályosítjuk. A kapott kristályokat szűréssel elválasztjuk. 20 ml etanollal és 20 ml dietiléterrel mosva és 20°-on, 0.1 Torr (0.013 kPa) nyomáson szárítva, fehér szilárd termékként 7.4 g (S)-3-/[4-(4- metoxikarbonil-butil)-2-tiazolil]-imino/-1.5.10,10a-tetrahidro- tiazolo[3,4- -bjizokinolint kapunk. Olvadáspontja 92°. Az 5-(2-amino-4-tiazolil)-valeriánsav-metilésztert a következő módon állíthatjuk elő: 200 ml etanolban 15.7 g tiokarbamidot és 39.7 g 7-klór-6-oxo-heptánsav-metilésztert 20° körüli hőmérsékleten 20 óra hosszat keverünk, miközben a reagáló anyagok fokozatos oldódását figyelhetjük meg. Az oldatot 40°-on. 25 Torr (3.3 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 250 ml metilénklorid és 250 ml n nátriumhidroxid-oldat elegyében keverjük. Az oldhatatlan terméket szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, és 350 ml forró vízben feloldva és 5°-on hűtve, átkristályosítjuk. A kapott kristályokat háromszor 30 ml vízzel, háromszor 30 ml etanollal és kétszer 50 ml dietiléterrel mosva és 20° on, 0,1 Torr (0,013 kPa) nyomáson szárítva, 31 g 5-(2-amino-4-tiazolil)-valeriánsav-metilésztert kapunk. A fehér szilárd termék olvadáspontja 131°. A 7-klór-6-oxo-heptánsav-metilésztert a 867 128 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. 19. példa 8.2 g (10a S)-3-/[4-(l-etoxikarbonil-l-etil)-2-tiazolil]-imi no/-1,5,10,1 Oa-tetrahidro- tiazoloj 3,4-b ]izokinolin 60 ml etanollal készült oldatához 20 ml 5 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 20°-ra való lehűlés után 10 ml 12 n (1,19 fajsúlyú) sósavval megsavanyítjuk. A reakciókeverékhez 30 ml dietilétert adunk, és 0°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, vízzel, majd etanollal mossuk, 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
