181203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2-hidroxi-alkil-3,4,5-trihidroxi-piperidineket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
181203 12 elegy hőmérsékletét szobahőmérsékleten tartjuk és 3 órán keresztül kevertetjük. Ezután 1 g oxálsavat adunk hozzá, majd 30 perc elteltével 25 ml etilacetátot. A csapadékot elválasztjuk és etilacetáttal mossuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített konyhasó oldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Ily módon 2,6 g (3) képletű vegyületet kapunk gyanta formájában. d) N-Benzoil-2-hidroxi-metil-3,4,5-tribenziloxi-piperidin [(4) képlet] 1,84 g 6,7,8-Tribenziloxi-l,5,6,7,8,8a-hexahidrooxazolo[3,4-a]piridin-3-on 25 ml abszolút tetrahidro-furános oldatát 1,03 g magnéziumforgács, 6,28 g bróm-benzol és 5 ml abszolút tetrahidro-furán elegyéhez csepegtetjük és 2 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 100 ml jeges vizet adunk hozzá, majd ammónium-kloriddal és hígított sósavval semlegesítjük. A reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterben kristályosítjuk. Kitermelés: 1,2 g (4) képletü vegyület, olvadáspont: 104—106 °C, vagy l-Benzoil-3,4,5-tribenziloxi-2-tritiloximetil-piridint 28 g 200 ml 80%-os ecetsavban oldunk, és 4 órán keresztül 60—70 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a kiváló trifenil-karbinolt leszűrjük. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk, és a maradékot metanollal elegyítjük. A kicsapódó trifenil-karbinolt ismét leszűrjük, és az anyalúgot szárazra pároljuk. A maradékot Kiesel-géllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Először kloroformmal, majd kloroform/metanol 98 : 2 elegyével eluáljuk. Kitermelés: 11,3 g (4) képletű vegyület, melynek olvadáspontja: 106 °C. e) 6,7,8-Tribenziloxi-perhi dro-oxazolo[ 3,4-a]piridin-3-on [(5) képletű vegyület] 9,8 g porított kálium-hidroxidot és 2,9 g 6,7,8-trihidroxi-perhidro-oxazolo[3,4-a]piridin-3-ont 100 ml dimetil-szulfoxidban 30 percen keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetünk. Ezután 60 °C hőmérsékleten 17,6 ml benzil-kloridot csepegtetünk hozzá, és további 30 percig 60 °C hőmérsékleten kevertetjük. Végül a dimetil-szulfoxidot vákuumban leszívatjuk, a maradékot jeges vízre öntjük és a vizes fázist koncentrált sósavval semlegesítjük. Ezután kloroformmal extrahálunk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Kiesel-géllel töltött oszlopon kromatografáljuk (eluálószer: kloroform/metanol 40 : 1). Kitermelés: 4,6 g (5) képletű vegyület. Ciklohexánnal vagy kevés metanollal elkeverve az anyag kristályosodik. Olvadáspont: 104-105 °C. 11 f) 6,7,8-Trihidroxi-perhidro-oxazolo[ 3,4-a]piridin-3-on [(6) képletű vegyület] 2,4 g 1-dezoxinojirimicin, 3,2 g finoman porított kálium-karbonát és 50 ml abszolút dimetil-formamid elegyéhez 15 °C hőmérsékleten 2,58 ml klór-hangyasav-etilésztert csepegtetünk lassan keverés közben. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten, és 3 órán keresztül 100 °C hőmérsékletre melegítve kevertetjük. Ezután a sót leszűrjük és a dimetil-formamid oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolban kristályosítjuk. Kitermelés: 2 g (6) képletű vegyület. További tisztításhoz a vegyület etanol/kevés vízben átkristályosítható. Olvadáspont: 218 °C. g) l-Benzoil-3,4,5-tribenziloxi-2-tritiloximetil--piperidin [(7) képletű vegyület] 1,35 g 80%-os nátrium-hidridet 50 ml n-hexánnal elkeverünk. A n-hexánt dekantáljuk és 50 ml abszolút dimetil-szulfoxiddal pótoljuk. Ezután N2 atmoszférában 1 órán keresztül 60—70 °C hőmérsékletre melegítjük. Lehűlés után 5,1 g l-benzoil-3,4,5-trihidroxi-2-tritiloximetil-piperidin 30 ml abszolút dimetil-szulfoxidos oldatát csepegtetjük hozzá, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 4,2 g benzil-klorid 25 ml dimetil-szulfoxidos oldatát csepegtetjük hozzá, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet 300 ml diklór-metánnal elegyítjük és 200 ml vízzel kirázzuk. A diklór-metános fázist kétszer mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 6,5 g nyers (7) képletű vegyület. A nyersterméket felhasználjuk a következő reakciólépcsőhöz. h) l-Benzoil-3,4,5-trihidroxi-2-tritiloximetíl-piperidin [(8) képletű vegyület] 63,9 g l-benzoil-2-hidroxi-metil-3,4,5-trihidroxi-piperidint és 79,9 g tritil-kloridot 250 ml abszolút piperidinben 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Majd további 80 g tritil-kloridot adunk hozzá, és mégegyszer 48 órán keresztül kevertetjük. A csapadékot leszűrjük és az anyalúgot vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk és a kloroformos oldatot vízzel mossuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés toluolban vesszük fel. A toluolos oldatot nagy feleslegű ciklohexánba csepegtetve kicsapjuk a reakcióterméket. A csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. Kitermelés: 90 g nyers (8) képletű vegyület. A nyerstermék éterrel elkeverve, vagy kevés toluolban átkristályosítva tisztítható. Olvadáspont: 185-187 °C. j) 1 -Benzoil-2-hidroxi-metil-3,4,5-trihidroxi-piperidin [(9) képletű vegyület] 120 ml víz, 350 ml metanol és 30 ml trietil-amin elegyében oldott 30 g 1-dezoxinojirimicinhez 30— —35 °C hőmérsékleten 27 ml benzoil-klorid 300 ml etilacetátos oldatát csepegtetjük. Ezután 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 30—35 °C hőmérsékleten további 15 ml tríetil-amint és 13,5 ml benzoil-kloridot adunk hozzá 150 ml etilacetátban. 1 órás keverés után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük és éterrel extraháljuk. A vizes fázist vákuumban ismét szárazra pároljuk és a maradékot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
